牛晓丹，郭静波，王惠琳，迟俊婷，阮海慧，陶红霞，王艳红

(兰州大学 护理学院， 甘肃 兰州 730000)

随着人口老龄化(aging)进程的不断加剧，衰弱(frailty)老年人的数量不断增加，社区老年人衰弱发生率高达49.0%[1]。衰弱是一种常见的老年综合征，其核心特点是年龄相关的多个生理系统的储备功能下降，造成机体脆弱性增加，维持稳态能力下降，面对各种应激时，发病和死亡的风险增加。目前衰弱尚无统一的诊断标准，应用较广泛的是Fried衰弱表型，包括不明原因体质量下降、疲乏、握力下降、行走速度下降、躯体活动降低(体力活动下降)5个核心表型[2]。肠道菌群(intestinal microbiota)指定植于人体消化道的所有细菌，其种类超过5 000种，总数约100万亿个，作为人体“被遗忘的器官”，与人体有着相互依存，相互影响的关系。近年来，肠道菌群稳态对人体健康的重要作用不断被揭开，衰弱老年人肠道菌群特征也越来越受到关注。本文将从肌少症、躯体活动下降、步速下降、疲劳等衰弱核心表型以及认知状况方面探究衰弱与肠道菌群之间关系、相关机制机制，以及衰弱老年人肠道菌群结构特征，以期为后续开展基础与临床研究提供参考。

1 衰弱老年人肠道菌群结构特征

老年人生理机能和生活方式的改变会影响肠道菌群的组成，而肠道菌群的结构会随着年龄的增长呈现出不同的变化，特别是与年龄相关的饮食结构的变化可以改变肠道菌群的生物多样性，决定特定菌群的相对丰度，导致菌群失调，对宿主生理产生负面影响。衰老个体的微生物群特征不是特定种类群占优势，而在于肠道菌群的多样性减少，机会性菌属(如变形杆菌)、某些梭菌属和兼性厌氧菌(如链球菌、葡萄球菌、肠球菌)的定殖增加，放线菌和普氏梭菌减少[3]。

衰弱程度会对肠道菌群的结构产生影响。衰弱评分高的患者，其粪便样本乳酸菌数量显著减少，普氏杆菌和拟杆菌/普氏杆菌比值降低，而肠杆菌、瘤胃球菌增多[4]。衰弱患者与非衰弱患者的微生物群落的α多样性相似，但衰弱组比非衰弱组β多样性更大，两组之间有4个门、17个属有显著不同，即衰弱可以影响老年患者的肠道菌群β多样性和组成[5]。衰弱与肠道菌群多样性之间呈显著负相关，728对平均年龄62岁的双胞胎粪便中提取的16S rRNA基因序列数据表明，细长真杆菌和放线菌门在衰弱患者中更为常见[6]。

衰弱会对肠道菌群产生影响，那么补充益生菌对衰弱的防治是否也发挥着重要的作用呢？有研究证实益生元可以降低老年人身体衰弱水平，益生元给药可以显著改善65岁以上衰弱患者衰弱表型(frailty phenotype)中的两个：肌力和疲乏强度，其机制包括减少促炎因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)的释放及提高机体免疫能力如促进淋巴细胞增殖[7-8]，这些研究证实益生菌可用于衰弱的治疗与预防。

就发病机制而言，与年龄相关的肠道菌群改变和衰弱的发生，可能均与慢性炎性反应相关。衰弱的患者表现为慢性炎性的分子标志物，如IL-6、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)和TNF-α的升高以及白细胞数目的增加[9]；与年龄相关的肠道菌群改变会引起老年人肠黏膜通透性增加，导致细菌产物的吸收增加，从而激活炎性反应，并最终导致促炎细胞因子，如IL-6和TNF-α的循环水平提高[10]。以上研究初步表明了衰弱老年人肠道菌群特征，但还不够详尽，所得结论也不尽相同，衰弱老年人菌落具体结构变化及相互作用机制还需要进一步更高质量的证据。

2 肠道菌群参与衰弱的发生发展

2.1 肠道菌群与肌少症的关系

衰弱最重要的病理基础是肌少症(sarcopenia)，而肠道菌群也与肌少症密切相关。肠道菌群可以通过短链脂肪酸合成代谢、胆汁酸合成代谢、炎性因子、骨骼肌合成代谢、免疫功能的调节、肠道屏障功能的改变等途径参与肌少症的发生发展[11]。在老年男性肌少症患者中，骨骼肌质量指数越低，普拉梭菌、梭菌属Ⅰ族含量越低；而在老年女性肌少症患者中，骨骼肌质量指数越低，肠球菌含量越低，而梭菌属Ⅰ族含量显著增加，即肠道菌群在不同程度的骨骼肌质量指数间有所差异[12]。肠道菌群的组成发生改变，会通过促进慢性炎性反应和合成代谢阻力，最终调节肌力大小、肌肉功能受损程度以及临床结果[13]。在肌少症和衰弱中，肠道菌群可能是一种交叉介质，将环境刺激转换为生理过程[13]，即环境刺激可能会通过肠道菌群的变化作用于人体，使人体产生某些生理变化，如肌少症和衰弱的发生。但是，目前的研究还没有将此机制机理探究清楚。

2.2 肠道菌群与躯体活动降低的关系

躯体活动降低是Fried衰弱表型的5个核心表型之一。久坐行为属于老年人躯体活动降低的一种，久坐行为与老年人肥胖、心血管疾病、甚至死亡等不良健康结局都密切相关。久坐时间可以作为判断衰弱是否存在以及衰弱程度的预测标志，久坐时间越长，血清C-反应蛋白浓度和白细胞计数越高，衰弱程度则越高[14]。躯体活动与人体肠道菌群的变化密切关系。静坐少动人群的变形菌门(Proteobacteria)、理研菌科(Rikenellaceae)、紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)、瘤胃球菌属(Ruminococus)和狄氏副拟杆菌(Parabacteroidesdistasonis)的丰度明显高于体力活动的人群[15]。此外，运动能有效改善衰弱老年人的身体机能，降低造成老年衰弱的风险因素，是目前预防老年衰弱的首选方案。而运动对肠道菌群具有积极的调控作用, 可有效调节肠道菌群的成分和结构, 提高肠道菌群的丰富度, 增加有益菌群数量, 保持菌群平衡从而促进机体健康[16]。

2.3 肠道菌群与步速下降的关系

步速下降是Fried衰弱表型的5个核心表型之一，它能够预测运动障碍和死亡的发生，并与一些慢性疾病的临床病程相关。肠道菌群可以影响动物的运动速度，无菌或使用抗生素的果蝇运动异常活跃，其运动速度比肠道内有生理微生物定植的果蝇更快，包括乳酸菌在内的特定细菌对无菌动物恢复正常运动的行为起到了作用[17]。肠道菌群的相对丰度与步速下降和姿态不稳定的严重程度呈显著正相关[18]。步速训练也可以影响肠道菌群，有氧快步走训练可增加健康老年妇女的肠道细菌，从而改善心肺健康[19]。因此，肠道菌群与步速之间相互影响，但在果蝇与帕金森病患者身上，肠道菌群丰度对步速影响不一致，这可能是由于种族不同所致，具体的原因以及肠道菌群与步速下降之间相互作用的机制机理还需进一步研究。

2.4 肠道菌群与疲劳的关系

疲劳是常见的生理反应，其症状是自觉劳累和精力不足，是Fried衰弱表型的5个核心表型之一。长期疲劳容易引起衰老、抑郁、帕金森病、人类免疫缺陷病毒感染等疾病。肠道菌群与疲劳的发生发展存在一定相关性，肠道菌群组成的改变会导致慢性疲劳综合征[20]。患有慢性疲劳综合症的患者，其肠道菌群较正常人发生了显著变化，双歧杆菌水平低，肠道细菌处于过度增殖状态[21]。在慢性疲劳综合征患者的粪便样本中，产乳酸的肠球菌和链球菌的比例显著增加[22]。因此，肠道菌群的组成会影响宿主的疲劳状况，进而影响运动功能，甚至引发各种疾病。

3 肠道菌群与认知衰弱的关系

认知衰弱是以身体衰弱和认知障碍并存的老年性疾病，排除阿尔茨海默病或其他类型痴呆，近年来认知衰弱(cognitive frailty)引起了广泛关注，用于衰弱风险评估的临床工具越来越多地纳入认知功能测量，进行综合评估，以便在临床环境中识别衰弱。部分肝性脑病患者粪便微生物区系中发现肠杆菌科和褐毛霉菌的过量表达，并鉴定出产碱菌科(Alcaligenaceae)和紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)，它们的相对丰度与患者的认知障碍水平呈正相关[23]。老年患者的认知能力与肠杆菌科和紫单胞菌科的相对丰度呈负相关，与乳酸杆菌的相对丰度呈正相关，而与是否存在肝硬化无关[23]。痴呆患者粪便菌群中厚壁菌门和双歧杆菌的表达降低，而拟杆菌门的表达更高[24]。淀粉样蛋白阳性患者的直肠真细菌含量较低，而埃希氏菌/志贺氏菌的丰度较高，并且这些肠道菌群差异与全身炎性反应相关[25]。因此，肠道菌群与认知衰弱之间存在一定联系，但研究结果存在不一致现象，且多为肠道菌群和认知障碍之间的关系研究，与认知衰弱之间的关系及相关机制还需进一步研究。

4 总结与展望

肠道菌群与衰弱存在密切的关系，肠道菌群可通过肌少症、躯体活动下降、步速下降、疲劳、以及认知等途径参与衰弱的发生发展。但是肠道菌群复杂多样，目前对于肠道菌群与衰弱之间关系的相互作用及相关机制的研究仍处于初步认识阶段。可以肯定的是，肠道菌群与衰弱相互作用的研究是非常具有前景的，随着肠道菌群基因组以及相关生物学研究的不断进展和新的研究技术的应用，肠道菌群对衰弱的发生发展的机制机理也将会日渐清晰。调节肠道菌群可直接减轻衰弱病理改变、缓解老年人衰弱的临床症状，对衰弱发挥积极防治作用，可能成为预防和治疗衰弱的有效措施之一。