冉曼利 综述，邱继红 审校

(重庆市精神卫生中心金紫山院区儿童青少年科,重庆 401147)

抑郁症作为全球的最主要致残疾病之一，其致死率不容忽视[1]。既往研究认为抑郁症仅是功能性疾病，但是随着研究的深入，越来越多的研究表明抑郁症的发生可能与脑结构、脑功能的异常改变有关系，并进一步将发生异常的脑结构定位于“皮质-边缘系统”[2]。这些发现为抑郁症发病机制研究找到了新的突破点。伴随着神经影像学技术的发展，抑郁症神经生物学机制的探索取得重大进展，本文就抑郁症在脑结构、脑功能及脑代谢影像学方面的研究进展进行系统阐述。

1 脑结构影像学研究

脑结构影像学研究主要集中于额叶、基底节、扣带回、海马及大脑皮层其他脑区。额叶负责人的情感加工与调节。大量研究发现，抑郁症患者额叶结构会发生改变，包括额叶体积、皮层厚度及表面积、皮层折叠系数。抑郁症患者前额叶体积明显减小，特别是背内侧及外侧前额叶体积[3]。由于额叶皮层厚度变化部位分散，抑郁症患者额极、中央旁回及右内侧眶额叶厚度会增加，左侧中央前回厚度会减小[4]，但关于喙部额中回和岛盖部皮层厚度的变化结论尚不一致。前额叶灰质体积、皮层厚度与抑郁症的治疗效果呈负相关[5]。值得注意的是，额叶亚区的皮层厚度与抑郁症的关系也是重要的研究方向。有研究发现，内侧前额叶的皮质厚度与抑郁症的发作次数呈一定负相关，提示内侧前额叶的皮层厚度可能反映抑郁症的发病频率[6]。此外，有抑郁症家族史的高风险人群及抑郁症患者的外侧前额叶体积减小，多次发作患者外侧前额叶体积减小会更显著。前额叶体积减小在一定程度上是可逆的，如服用抗抑郁药物可修复减小的外侧前额叶灰质体积[7]。基底节主要包括杏仁核、屏状核、尾状核及豆状核(壳核和苍白球)。有研究发现，抑郁症患者杏仁核体积明显变小，具有精神病症状或年轻的抑郁症患者其杏仁核体积减小更明显[8]。经治疗后，患者杏仁核体积会随之增大。值得注意的是，临床症状的改善与右侧杏仁核体积变化率呈负相关[9]。此外，尾状核体积、苍白球、壳核体积在抑郁症患者中会减小，尾状核头体积减小程度与性别、年龄及治疗反应等有关[10]。

扣带回属于边缘系统的皮质部分，包含前扣带回、中扣带回、后扣带回和压后扣带回4部分。其中，前扣带回与杏仁核等的皮质区域高度联通，构成杏仁核-前扣带回环路。抑郁症患者扣带回的体积、皮层厚度、表面积及折叠系数会发生相应的改变，与额叶的结构变化类似[11]。膝下前扣带回是前扣带回的亚区，负责处理负面情绪。有研究发现，成年患者膝下前扣带回体积比童年发病的抑郁症患者更小，且体积、皮层厚度与疾病严重程度呈负相关[12]。既往研究发现，经过电休克、药物等治疗的抑郁症患者右膝下前扣带回体积会获得一定恢复[13]。可见，膝下前扣带回在抑郁症发病、严重程度及疗效等方面有重要作用。海马也属于边缘系统，在脑结构影像学研究中获得较一致的结论，即抑郁症患者海马体积减小[14]。高危人群中也存在海马体积减小，且与病程、发作频率呈正相关，与抑郁严重程度呈负相关[15]。抑郁症发作频率与海马齿状回和海马下脚的体积减小有关[6]。此外，海马对记忆也有重要作用，海马体积减小与抑郁症患者记忆缺陷有关[16]。海马体积减小可通过药物等治疗得到改善，获得一定程度的逆转。有研究表明，首发未用药的抑郁症患者海马体积显著小于用药患者，复发、难治性抑郁症患者海马体积明显小于首发、症状缓解患者[17]。经过电休克治疗，左侧海马角及右侧的海马、齿状回、海马下脚体积均会增大。

颞叶与额叶相邻，颞叶结构变化与抑郁症可能有关系。一项对有抑郁症家族史高危人群的研究发现，发病人群的右侧梭状回及海马旁回的皮层厚度明显小于未发病人群，治疗缓解患者颞中回和海马旁回体积减小情况得以逆转[3]，但其颞下回皮质厚度较未缓解者增加[17]。抑郁症患者伴随着岛叶体积减小及皮层变薄，其与病情严重相关。LIU等[18]研究缓解期和发作期抑郁症患者时发现，发作期抑郁症患者岛叶体积减小比缓解期患者更明显。提示岛叶的结构变化可反映出抑郁严重程度，其结构在治疗后可能会修复。

2 脑功能影像学研究

功能磁共振成像(fMRI)可用来对比健康人和精神疾病患者的脑功能差异，可无创检测活体脑功能。通过检测局部脑区血氧浓度变化来反映不同实验条件下的神经元活动。fMRI根据实验条件的不同，主要分为静息态fMRI(RS-fMRI)和任务态fMRI(TS-fMRI)。

2.1RS-fMRI RS-fMRI是在受试者处于“清醒、闭目、放松、安静平卧、不刻意思考”状态下采集数据，由于没有任务干扰，能帮助医生了解大脑发育、患病等的情况[19]。RS-fMRI主要针对局部脑区活动和脑区间功能连接的分析。局部脑区活动分析方法主要有相干局部一致性(Cohe-ReHo)、分数低频振幅(fALFF)等。功能连接分析方法有基于种子的相关分析、有效连接中的动态因果模型、独立成分分析及图论等。

静息状态下，抑郁症患者脑活动表现异常。LIU等[18]通过Cohe-ReHo分析方法发现，抑郁症患者的左内侧前额叶及左顶下小叶Cohe-ReHo值较对照组增加。张继良等[20]的fMRI多模态扫描发现，抑郁症组双侧纹状体、双侧内侧前额叶及右侧丘脑ReHo值增加，而左侧的额中回、前扣带回、海马及右侧的杏仁核ReHo值减小。fALFF可作为脑区活动的衡量指标，其值越大表明脑区的活动越强。YAMAMURA等[21]采用fALFF分析方法对局部脑区进行研究时发现，抑郁症患者右侧额下回、缘上回等区域的fALFF值较对照组升高。HUANG等[22]使用RS-fMRI扫描时发现，相较于对照组，抑郁症患者的左侧额叶脑回fALFF值显著降低。对产后抑郁症患者采用fALFF分析方法进行研究时发现，抑郁症患者双侧背内侧前额叶和岛叶fALFF值降低，而双侧颞下回和左侧小脑fALFF值升高，且右背内侧前额叶fALFF值降低程度与病情严重程度呈正相关[23]。提示静息状态下抑郁症患者额叶脑活动变化异常，脑区额叶-边缘系统的神经元自发活动异常是抑郁症特征之一。

脑区间的功能连接也是影响精神障碍的重要因素。GUO等[24]采用基于种子点的相关分析进行研究，结果显示，抑郁症患者有多个小脑-皮层间的功能连接异常。朱妍等[25]选择双侧大脑前扣带回和杏仁核为感兴趣区，结果显示，青少年首发抑郁症患者前扣带回及杏仁核存在广泛的功能连接异常。基于大样本分析发现，抑郁症患者眶额叶与海马旁回等之间的功能连接异常[26]。采用基于图论的分析方法进行研究时发现，抑郁症患者海马、内侧颞叶等脑区表现出节点中心的增加[27]。ROLLS等[28]研究发现，抑郁症患者内侧眶额皮质与颞叶输入区的有效连接，以及外侧眶额皮质与语言相关区域对侧的皮层区域之间的有效连接减少。提示抑郁症发生的重要神经生物学机制可能是重要脑区功能连接出现异常，这为抑郁症的神经生物学机制研究提供了新方向。

2.2TS-fMRI 任务态是指在采集数据的过程中，受试者需要执行特定的任务，如进行运动、认知活动等。MURROUGH等[29]采用面孔情绪识别的任务进行研究时发现，抑郁症患者在识别积极面部表情时表现出右侧尾状核的脑功能活动减弱。JOHNSTON等[30]采用强化学习任务进行研究时发现，抑郁症患者在执行收益-获得任务时，纹状体的活动降低；而执行丢失-规避任务失败时，海马区域的活动过度活跃；纹状体活动异常对患者的预测诊断准确率高达97%，而海马功能活动异常时的预测诊断准确率为84%。海马、尾状核及纹状体属于边缘系统，导致抑郁症发生的神经生物学机制可能包括边缘系统脑区活动异常。

3 脑代谢影像学研究

探究脑代谢的无创神经影像方法主要有正电子发射型计算机断层显像(PET)和磁共振波谱成像(MRS)。PET可检测脑组织的糖代谢功能。MRS可检测脑区的代谢物浓度，如肌酸(Cr)、N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱复合物(Cho)、谷氨酸盐(Glx)及肌醇等[31]。

采用MRS对海马区域检测时发现，相较于对照组，抑郁症患者左侧海马区的NAA水平显著降低，右侧海马区的Glx水平显著增加[32]。检测左背外侧前额叶时发现，相较于对照组，抑郁症患者Cho、Cr水平明显著升高，且Cho水平与抑郁严重程度相关，前额叶糖代谢降低与认知功能的减低有关[33]。采用氢质子磁共振波谱检测技术进行研究时发现,首诊共病抑郁症的强迫症患者左侧前额叶白质NAA水平显著低于单纯强迫症患者及对照组患者[34]。因此，额叶-边缘系统的代谢异常是抑郁症的重要神经生物学机制之一。

4 小 结

多模态神经影像技术揭示了抑郁症患者额叶-边缘系统在脑结构、脑功能及脑代谢方面存在异常，为早期诊断和优化治疗方案提供了新思路。但目前的研究仍存在一定的局限性：(1)对于脑结构影像学研究大多集中于脑区体积，对其他变量，如皮层厚度、表面积、折叠系数等研究甚少。对这些变量的研究，或许可以完善抑郁症患者脑结构异常的研究，全面反映抑郁症患者脑结构特点。(2)对于脑结构、功能及代谢的研究相对于独立，应避免在研究中过于区分，可作为整体研究，探究重要脑区在结构、功能及代谢的重要联系，可能会发现关键治疗靶标。(3)目前针对非难治性抑郁症患者和难治性抑郁症患者的脑结构、脑功能及脑代谢的影像学差异研究很少，且多为横向研究，亟须纵向大样本的深入研究。