万 星，张子文，黄雲菲，赵宇曦，陈 静

(1.大连医科大学中西医结合学院，辽宁 大连116044； 2.大连医科大学第二临床学院，辽宁 大连116044)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一个复杂的慢性疾病过程，病死率随着全球人口的老龄化呈日益增长的趋势。据统计，在20世纪前叶，全球心血管疾病的病死率占总死亡率不到10%，而21 世纪时，全球的人均寿命逐渐提高，心血管病的病死率占发展中国家总死亡率的25%，占发达国家总死亡率的50%左右，成为临床常见病[1]。大量研究[2-3]表明：CHF时心肌线粒体能量代谢障碍贯穿疾病全过程。因此，西医学提出通过改善心肌线粒体能量代谢的方法来改善CHF。中医学具有悠久的历史和独特的学术思想，对CHF进行辨证论治，可采用活血化瘀、温通心阳、涤痰祛浊等多种治法。笔者对心肌线粒体能量代谢与心阳之间的相互联系进行探讨，阐述温通心阳与改善线粒体能量代谢之间的联系，为中西医结合临床治疗CHF提供新的理论基础。

1 线粒体

1.1 线粒体的概念

线粒体是由两层磷脂双分子层构成的细胞器，主要存在于真核细胞之中，占细胞总体积的40%左右，是细胞进行能量代谢和有氧呼吸的主要场所。在哺乳动物细胞中，线粒体通过氧化磷酸化合成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)为机体提供能量。此外，线粒体还调控先天免疫、介导细胞的增殖和凋亡、核基因的表达等[4]。

1.2 线粒体的结构

光镜下，线粒体的形态呈近似圆形、圆形或杆状；电镜下，线粒体则呈双层膜围成的密闭球囊状，大致可以划分为4个部分——外膜、膜间腔、内膜和基质[5]。外膜是线粒体最外层的一层单位膜结构，水、电解质、糖类等均能自由通过外膜；内膜是外膜包裹着的一层单位膜结构，部分内膜向其内部折叠形成嵴，内膜和嵴是氧化磷酸化和能量转换的主要部位；膜间腔是外膜和内膜间的腔隙；基质是由内膜环绕形成的结构。

线粒体膜肿胀、溶解、空泡化、水性变等多种病理改变均为细胞受损的表现，可导致机体所需的ATP生成减少，线粒体结构改变，导致能量代谢障碍，从而引发多种疾病。线粒体嵴形态是判断能量代谢的明显指标，因此，可以通过恢复线粒体嵴的形态来改善线粒体能量代谢[6]。

1.3 线粒体的生理功能

线粒体具有氧化磷酸化合成ATP和调节能量代谢的作用，为细胞的各种生命活动提供能量。此外，线粒体在调节和调控细胞凋亡、调节渗透压、抗活性氧化、细胞信号转导等方面亦起着重要作用[5]。

1.3.1 线粒体与活性氧

线粒体的呼吸功能与细胞活性密切相关。正常条件下，心肌细胞线粒体低浓度的活性氧(reactive oxygen species，ROS)控制心肌细胞分化和兴奋-收缩耦联，不会导致机体产生严重的损害；但心肌细胞缺氧时，ROS可引起蛋白质和脂质过氧化，重新激活线粒体电子传递链，降低氧自由基清除系统的功能，破坏心肌细胞结构，使脱氧核糖核酸、核糖核酸交联，甚至断裂[7]，心肌细胞基因结构及表达均受影响。

1.3.2 线粒体与Ca2+稳态

线粒体维持Ca2+稳态主要是通过心肌线粒体膜电位改变实现 Ca2+转运。当Ca2+浓度增长升高时，会刺激线粒体摄取Ca2+，从而维持Ca2+平衡，若线粒体内部发生Ca2+超载，则会发生消除线粒体膜电位(ΔΨm)效应[7]。

1.3.3 线粒体与细胞凋亡

细胞凋亡在病理条件下可促进细胞死亡。当凋亡信号作用于线粒体后，线粒体膜的通透性提高，线粒体不断释放凋亡因子使细胞发生凋亡，细胞裂解后所释放的ROS又引起邻近细胞的连锁式凋亡反应。

1.3.4 线粒体的能量代谢

线粒体能量代谢主要涉及了三羧酸循环、脂肪酸脱羧、丙酮酸脱羧及支链氨基酸的β-氧化等。线粒体通过氧化磷酸化合成ATP，为细胞提供能量。氧化磷酸化主要为还原代谢物和辅酶(如黄素腺嘌呤二核苷酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的氧化，以及腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)的磷酸化[8]。

2 心 阳

2.1 中医学心的生理功能

《素问·灵兰秘典论篇》云：“心者，君主之官也，神明出焉。”《灵枢·邪客》云：“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也，其脏坚固，邪弗能容也，容之则心伤，心伤则神去，神去则死矣。”均说明心主神志。《素问·痿论篇》曰：“心主身之血脉。”《素问·平人气象论篇》云：“脏真通于心，心藏血脉之气也。”此等皆言心主血脉。综上可知，心有两大生理功能，即心主神志和心主血脉[9]。若心主血脉功能发生异常，虚易见怔忡、心悸等心血不足、心失所养之象，实易见胸闷、胸痛等心血瘀阻之象；若心主神志功能失常，虚易见如寒无寒、如热无热、无故悲伤欲哭等神失所养、心神不安之象，实易见躁狂、谵语等邪热扰神之象。

2.2 心分阴阳

根据阴阳理论，五脏亦可分阴阳。心与肺居上焦，属阳，正如《素问·金匮真言论篇》云：“背为阳，阳中之阳，心也；背为阳，阳中之阴，肺也。”可见心为阳中之阳，属火，主温通。就“心”这一脏而言，亦可细分为心阴和心阳。《黄帝素问直解》卷之三宣明五气篇第二十三篇云：“心为阳，其主在血，故心阳之病发于血。”因此，心阴相当于血，是心的物质基础；心阳是心阴运行的动力，功能类似于心气。血的运行依赖于心气的推动，血行脉中则为血；若血溢脉外则为离经之血；若气虚推动无力，血行不畅者则形成瘀血[10]。心气虚，则气短、脉弱、心悸、自汗、精神萎靡；心气大虚，则伤心阳，出现寒象，甚至出现四肢厥逆、大汗淋漓、脉微欲绝等。

2.3 心阳的来源

心主火，火居南方，肾主水，水居北方，南北交通，水火既济。肾为先天之本，主一身之阴阳，升发五脏阳气，滋润五脏津液。《素问·五脏生成篇》曰：“心之合脉也，其荣色也，其主肾也。”心肾皆属少阴经脉，心在上焦，肾在下焦，心阳源于肾阳[11]，肾阳升发以温煦心阳；但心阳仍需下达于肾，温煦肾水，肾阴上济于心以滋心阴，濡心阳，防止心阳偏亢。

2.4 心阳的功能

心阳是指心的温煦及推动血液运行的功能。因此，心阳有温通经脉、振奋精神、推动心脏搏动不息的作用。五脏按阴阳属性划分，心属阳，因此心的功能主要是以心阳为用，主神志和主血脉。心之阳气不仅能推动、激发机体的生理功能，还能温煦全身，使机体生机不息，且在肾阳的温煦蒸腾，脾胃的运化腐熟，以及全身水液代谢的过程中都发挥着重要作用[12]。现代中医学者对心阳的概念和生理作用虽进行了不同角度的探索，但是总体来说对于心阳的具体概念还是显得很模糊，临床上基本上是通过心阳不振或者心阳虚证来认识心阳的概念。

3 心肌线粒体能量代谢与心阳之间的联系

3.1 理论基础上的共通

西医学认为：CHF时心肌线粒体能量代谢障碍贯穿过程始终。CHF患者的葡萄糖及脂肪酸代谢基因的表达均受到抑制，从而使心肌细胞能量代谢受到影响，线粒体的数量减少，功能发生改变，葡萄糖和脂肪酸的代谢均降低，线粒体产生的ATP减少，心肌能量严重供给不足[13]，从而逐渐导致器官发生衰竭。中医学认为：人一身之阳气是由心阳与肾阳共同作用的结果，温阳通脉法主要取温煦心阳、疏通经脉之意。心阳推动气血运行于周身，在推动血行上发挥了重要作用，且阳气是人体生命的根本，阳气的重要性不言而喻[14]。中医学认为：CHF病机是本虚标实、心阳虚衰、气虚血瘀，临床运用温阳益气活血法治疗CHF往往具有较好的疗效。有研究发现：温阳益气活血法对改善心肌能量代谢具有一定作用[15-17]。因此，心阳不足导致CHF的根本原因可能是心肌线粒体能量代谢障碍。

3.2 治疗结果上的相通

李娜[18]通过研究发现： 磷酸二酯酶V型抑制剂西地那非可以通过调控线粒体功能而减轻线粒体结构的破坏，达到对CHF小鼠的心肌保护作用。王真真等[19]运用别嘌呤醇对CHF大鼠进行干预治疗，原先电镜下发现CHF大鼠心肌线粒体超微结构发生肿胀、空泡化，而经过别嘌呤醇治疗后的CHF大鼠线粒体损伤显著减轻。贾相科[20]通过研究发现：脂酰-CoA对线粒体能量代谢具有抑制作用，而左卡尼汀可以使大量聚集的脂酰-CoA转移到线粒体内部，保证氧化磷酸化的正常，使心肌恢复以脂肪酸氧化为主，心肌能量代谢得以恢复，从而改善CHF。

中医运用益气活血法代表方剂之一的补阳还五汤进行辨证论治，能够滋补心气，促进血行。王臻等[21]运用补阳还五汤对CHF大鼠进行干预，结果表明补阳还五汤具有改善线粒体结构和功能的作用，干预后CHF大鼠ATP含量明显升高，ADP及腺苷一磷酸含量显著下降，初步证明了补阳还五汤对CHF的治疗机制可能是通过改善心肌线粒体的结构及能量代谢功能，为心脏搏动提供能量，延缓CHF的进程。

温阳的方剂对线粒体形态也有所改善，从而更进一步改善心肌线粒体能量代谢。李峥等[22]运用不同浓度的温阳方真武汤对大鼠CHF进行干预治疗后，结果发现线粒体的数量增多，线粒体膨胀、破碎等现象均得到了不同程度的缓解，表明大鼠CHF得到改善。

益气温阳法亦能有效改善线粒体的功能。白玲等[23]通过运用芪苈强心胶囊对CHF大鼠进行治疗，发现11种能够调节心肌细胞线粒体能量代谢方面的蛋白表达发生改变，得出芪苈强心胶囊能够通过调控与CHF相关的线粒体能量代谢蛋白表达，延缓CHF进程的结论。付思为等[24]分析《伤寒论》，得出柴胡桂枝干姜汤方中干姜和甘草可调畅全身气机，温补太阴脾土，恢复脾升清降浊的功能，使气血运行全身，心阳受其充养；桂枝和甘草温煦心阳，直达病所。可见柴胡桂枝干姜汤重视心脾的相互温养作用，故治疗CHF确有其效，有理可据。苏敬泽[25]运用黄芪组分干预心肌肥厚CHF大鼠，结果发现血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)干预CHF大鼠心肌细胞后，能够导致心肌细胞线粒体一种能量代谢酶活性发生变化，表明ARB能够通过调控该能量代谢酶的活性使能量代谢发生障碍；且黄芪组分对ARB有一定的抑制作用，说明黄芪组分可以有效参与心肌细胞能量代谢的调节。这也许是黄芪组分防治CHF的一个新靶点。

越来越多的研究表明：通过改善心肌能量代谢能够有效为心脏提供能量，以改善心功能和能量匮乏状态[26]。因此，调控代谢底物、调节能量代谢可以延缓CHF发展，将成为治疗CHF的新思路。而中医补益心气、温补心阳等治法对心肌线粒体能量代谢的影响也说明温通心阳法是治疗CHF的有效方法。

4 小 结

CHF的中医病机复杂[27]，总体归纳为本虚标实俱见，气血阴阳亏虚为本虚，水饮、气滞、瘀血等为标实，心阳阻遏为发病之关键。临证当遵循“间者并行，甚者独行”的原则，需根据具体症状，适时选择恰当治法，常用的方剂有肾气丸、血府逐瘀汤、苓桂术甘汤等[28]。在如此复杂的辨证论治体系下，提出线粒体能量代谢和心阳之间的关系很有必要。线粒体能量代谢与心阳在生理功能上相似，都对提供能量起着推动作用。因此，西医学的心肌线粒体能量代谢相当于中医学的心阳，这一结论可以为中西医结合治疗CHF提供理论依据，在临床运用上可以更加有效地选择温补心阳的药物治疗CHF。