氯羟吡啶杂质DCAL的制备方法

2021-03-03刘磊魏莉周杰张来平朱林飞

安徽化工 2021年1期

刘磊，魏莉，周杰，张来平，朱林飞

（江苏天和制药有限公司，江苏扬州225000）

氯羟吡啶在养殖业上是防治家禽和家畜球虫病的特效药和饲料添加剂，除了有效防治球虫病外，还对家禽的生长发育起到良好的促进作用，使饲料的转化利用率明显提高，其化学名称为3,5-二氯-2,6-二甲基-4-羟基吡啶，又名氯吡多。工业上一般采用的合成方法为：脱氢乙酸经氨解、重排、脱羧得到2,6-二甲基-4-羟基吡啶，2,6-二甲基-4-羟基吡啶溶于酸水再通氯气得到氯羟吡啶。在氯羟吡啶的生产过程中，由于2,6-二甲基-4-羟基吡啶的过分氨解会产生微量的2,6-二甲基-4-氨基吡啶，进一步氯化反应后会生成3,5-二氯-2,6-二甲基-4-氨基吡啶（简称：DCAL），成为氯羟吡啶的杂质。研究和实践表明，DCAL 进入动物体内，通过动物粪便排泄，排泄物进入农田后会导致农作物生长不良。有文献报道，氯羟吡啶中DCAL的含量大于31.2×10将会对农作物产生危害，因此有必要对氯羟吡啶中DCAL的含量进行控制。DCAL的合成及标准品的制备将成为对氯羟吡啶质量控制的关键。

DCAL 的合成方法文献报道并不多，它主要是合成氯羟吡啶过程中的一个副产物，转化率和收率都很低，难以富集和提纯，得不到纯品。另外有国际专利报道DCAL 可以由3,4,5-三氯-2,6-二甲基吡啶在氨甲醇溶液中180℃氨解20 h 制得，此方法原材料3,4,5-三氯-2,6-二甲基吡啶合成困难，且无法从市场上购得，反应副产物会比较多，产物要经过多次柱层析才能得到纯化。反应方程式如下：

鉴于既无法从氯羟吡啶的副产物中富集和分离DCAL，又无法很容易地合成或者购买到原材料3,4,5-三氯-2,6-二甲基吡啶，通过前面提到的两种方法得到DCAL 纯品基本不可能。本着对DCAL 样品的迫切需求，本研究从氯羟吡啶的副反应着手，首先合成DCAL的前一步中间体2,6-二甲基-4-氨基吡啶，再经氯化制得DCAL，设计反应方程式如下：

以上方程式中2,6-二甲基-4-氨基吡啶也是制备氯羟吡啶过程中的一个副产物，在氯羟吡啶的中间体中含量也很低，不容易通过副产物富集的方法提纯，所以该中间体的制备采用以下方法：

1 实验过程

在500 mL反应瓶中加入2,6-二甲基吡啶100 g、冰乙酸150 g，搅拌，升温到100℃，滴加30% 双氧水170 g，滴加完毕继续保持100℃～110℃反应3 h，TLC 跟踪至反应完全后，减压浓缩除去乙酸和水，得到2,6-二甲基吡啶氮氧化物（油状物）。

向上述浓缩后的油状物中加入400 mL 浓硫酸，控制温度在80℃，滴加90 mL 发烟硝酸，滴加结束继续反应4 h，然后将反应液冷却至30℃以下，倒入3 L 冰水中，搅拌1 h，过滤，1 L水洗涤固体，继续滤干，固体取出烘干，得到淡黄色固体2,6-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物120 g。

向2 L 压力釜中加入60.0 g 2,6-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，12.0 g 10% Pd/C 催化剂，1 200 g 冰乙酸，升温至100℃催化加氢10 h，反应完毕后减压浓缩除去乙酸和水，然后加入120 mL丙酮结晶，得到类白色粉末2,6-二甲基-4-氨基吡啶35 g。

向500 mL 四口反应瓶中加入盐酸200 mL、2,6-二甲基-4-氨基吡啶20 g，搅拌升温至60℃，滴加200 mL双氧水，TLC跟踪至反应完全，然后用液碱将反应液pH调节至中性，过滤，固体水洗，抽滤至呈滴状，取出烘干得到DCAL粗品29.6 g，酸碱精制后得28.5 g纯品。

2 结构解析

图1 DCAL核磁氢谱

图2 DCAL核磁碳谱

图2 为DCAL 的核磁碳谱图，由图2 可以看出，(d-DMSO)：151.648(1, 5位碳原子) 归属为吡啶环上与甲基相连的碳原子, 146.978(3位碳原子) 归属为吡啶环上与氨基相连的碳原子, 112.272(2, 4碳原子) 归属为吡啶环上与氨基相连的碳原子, 22.509(7, 8 位碳原子) 归属为吡啶环上甲基碳原子。

图3所示为DCAL(CHClN，M=191)的ESI-MS图，ES+图中121.0 为M-2Cl+H；ES-图中155.0 为M-Cl-H，189.0为M-2H。