张志宏 邢娜 彭东辉 王秋红 匡海学

摘 要 目的：了解中药抗骨质疏松症（OP）作用及其机制的研究进展，为开发新型抗OP药物提供理论参考。方法：以“骨质疏松”“中药复方”“有效成分”“骨细胞”“作用机制”“Osteoporosis”“Compound Chinese medicine”“Active ingredients”“Bone cell”“Mechanism of action”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普网、PubMed、ScienceDirect等数据库中组合检索于1980年3月-2020年8月期间发表的有关中药抗OP的相关文献，并在查阅《中国药典》、相关法规和参考书的基础上，对中药（单味中药、中药复方、中药有效成分）抗OP作用及其机制的研究进展进行归纳总结。结果与结论：本文涉及的抗OP中药包括29种单味中药和7种中药复方，其中起药效作用的成分包括中药提取物（醇提物、水提物）、黄酮类、多糖类、皂苷类、挥发油等。中药治疗OP效果明显，能够有效改善患者的骨代谢、增加其骨密度，同时改善临床症状。其主要是通过促进成骨细胞增殖分化、抑制破骨细胞形成、调节信号通路3个方面的作用机制发挥抗OP功效。

关键词 骨质疏松症;中药;有效成分;作用机制

中图分类号 R284;R285 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）03-0374-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.03.21

骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是以骨量减少、骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加、易于骨折的一种全身性骨骼疾病[1]。其常见的致病因素有衰老、雌激素下降、营养失调、生活习惯不良和长期服用类固醇、抗癌药、利尿药等;主要表现为骨密度和骨质量的下降，其症状多为易骨折、腰背部疼痛、身长缩短、骨痛，甚至发生呼吸功能减弱的全身代谢性疾病，给患者个人和家庭带来沉重的心理压力和经济负担[2-3]。我国是世界上老年人口最多的国家，随着我国人口老龄化加快，OP的发病率也在逐渐上升[4]。预计到2050年，我国的OP患者将增至2亿以上[5]。因此，我国也将OP作为国家重点攻关的三大老年疾病之一[6]。

目前常用于治疗OP的化学药较多，如雌激素、选择性雌激素受体（ER）调节剂、降钙素、双膦酸盐类、甲状旁腺激素、细胞核因子κB受体活化因子配体（RANKL）、骨硬化蛋白单克隆抗体、骨硬化素抗体、选择性组织蛋白酶K抑制剂等[7-8]。经过治疗后，OP患者总体生存率有所提升。但与此同时，3级或4级不良反应（如机体内钙离子大量流失、诱发乳腺癌或心脑血管疾病、血管收缩和静脉血栓栓塞等）的发生率也相应升高;并且部分化学药的价格昂贵，给患者家庭带来了沉重的经济负担[9]。近年来，中医药治疗OP的疗效，特别是在改善患者疼痛及增加骨密度等方面的作用逐渐得到临床认可[10-11]。不仅如此，中医药的介入可以明显减少OP治疗过程中的不良反应，提升治疗效率，改善患者生活质量[12]。

笔者基于相关研究基础，以“骨质疏松”“中药复方”“有效成分”“骨细胞”“作用机制”“Osteoporosis”“Compound Chinese medicine”“Active ingredients”“Bone cell”“Mechanism of action”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普网、PubMed、ScienceDirect等数据库中组合检索于1980年3月-2020年8月期间发表的有关中药抗OP的相关文献，并在查阅《中国药典》、相关法规和参考书的基础上，较为系统地对中药（包括单味中药、中药复方、中药有效成分）抗OP的作用及其机制的研究进展进行综述，旨在为开发新型抗OP药物提供理论参考。

1 抗OP中药概述

在OP的治疗研究中，中药因其疗效显著、毒副作用小、适合长期使用而独具优势。中医药可以通过辨证论治、四诊合参来突出整体调节的优势，提高OP的临床防治率，因而目前从中医药角度来防治OP成为了研究热点。近年来，对中药防治OP的研究主要集中在对单味中药的实验研究和对中药复方的临床研究上。常见的抗OP单味中药包括淫羊藿、骨碎补、杜仲、巴戟天、山茱萸、黄芪、肉苁蓉、女贞子、枸杞、锁阳、红曲、葛根等[13];中药复方包括仙灵骨葆胶囊、左归丸、补肾中药复方等。近年来，随着研究的逐渐深入，抗OP的中药有效成分逐渐明确，主要的有效成分有黄酮类、多糖类、皂苷类、酚类等。单味中药抗OP的有效成分及其作用效果/机制见表1;中药复方中抗OP的有效成分及其作用效果/机制见表2。

2 中药抗OP机制

2.1 对成骨细胞的影响

治疗OP可以从多条途径调节细胞信号转导通路，其中促进成骨细胞增殖与分化、改善骨形成是最常见的方法。

阿魏酸是一种酚酸类成分，是抗OP常用中药当归、川芎的有效成分之一。阿魏酸通过下调凋亡基因B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）的表达，并通过雌激素受体GPR30干预氧化应激状态下FoxO3a转录因子核转位，从而发挥抗成骨细胞凋亡的作用[50]。高建林等[51]研究发现，阿魏酸在40～2 560 μmol/L浓度范围内可以促进成骨相关基因碱性磷酸酶、骨桥蛋白、Ⅰ型胶原蛋白的表达，通过促进成骨细胞的增殖与成熟，达到抗OP的目的。

牛膝为苋科植物牛膝的干燥根，其主要作用是改善肝、肾功能，并促进肌肉和骨骼发育[52]。牛膝多糖是牛膝中一类含量较高的活性成分。研究发现，牛膝多糖对糖皮质激素诱导的斑马鱼OP模型的治疗效果优于阳性对照药阿仑膦酸盐，表明牛膝多糖可能是預防和治疗OP的潜在药物[53]。姜涛等[54]研究牛膝甾酮对SD乳鼠成骨细胞增殖、分化的影响及其潜在的分子机制，发现牛膝甾酮可通过上调成骨细胞分化相关基因的表达及刺激自噬体的形成，最终促进成骨细胞的早期分化和晚期矿化。该研究可为抗OP新药的研发提供新的思路。

地黄为玄参科植物地黄的新鲜或干燥块根，地黄梓醇是其主要活性成分之一。现代药理研究表明，地黄梓醇具有神经保护、促进缺血脑区血管生成、改善记忆、保护新生大鼠炎性成骨细胞等活性[55]。何强等[56]利用碱性磷酸酶染色和矿化结节染色等方法研究成骨细胞的代谢异常，发现地黄梓醇达到一定质量浓度（10 mg/L）时对成骨细胞无药物毒性且能促进细胞增殖，对脂多糖诱导的炎性成骨细胞有显著抗炎作用。这一研究将地黄梓醇应用于临床治疗膝关节炎并降低对成骨细胞本身的药物毒性具有重要意义。

重楼是百合科植物云南重楼或七叶一枝花的的干燥根茎，具有免疫、抗氧化、降血脂、护肝和修复成骨细胞的作用[57]。董凡赫等[58]考察重楼皂苷Ⅰ对磷酸三钙磨损颗粒诱导的成骨细胞损伤的影响，采用Western blot法检测成骨细胞中Bcl-2、Bax、活化的半胱氨酸蛋白酶3、自噬相关基因5、自噬降解底物p62蛋白和微管相关蛋白的表达，应用茜素红染色法观察成骨细胞矿化结节的形成，结果发现重楼皂苷Ⅰ可通过抑制自噬的活化而减轻磷酸三钙磨损颗粒诱导的成骨细胞损伤，从而达到促进成骨细胞增殖、分化的作用。

葛根为豆科植物野葛的干燥根。葛根素是从葛根中分离得到的异黄酮类衍生物，其药理作用主要有：保护脏器组织、抗缺血再灌注损伤、调控骨代谢、降眼压、雌激素样作用等[59]。近年来，有学者发现葛根素对成骨细胞有保护作用，可用于OP的治疗[60]。洪荣华等[61]通过体外培养小鼠成骨细胞，采用Western blot法对凋亡相关蛋白及核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1（Nrf2/HO-1）信号通路中相关蛋白的表达进行检测，结果表明，葛根素可能通过激活Nrf2/HO-1信号通路，抑制高糖诱导的成骨细胞凋亡。

2.2 對破骨细胞的影响

破骨细胞作为目前已知的体内唯一具有骨吸收功能的细胞[62]，研究其分化形成的分子机制对认识OP的病理机制及探索新型治疗药物具有重要意义。

白藜芦醇作为一种多植物来源的多酚化合物和植物雌激素，药理作用广泛，包括抗炎、抗氧化、心血管保护、抗肿瘤和抑制破骨细胞等[63]。张倩等[64]研究不同浓度白藜芦醇对破骨细胞分化及自噬的作用，利用Western blot法检测自噬相关蛋白LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1、p62的表达，发现白藜芦醇在0.1～10 μmol/L浓度范围内时，可使破骨细胞分化及自噬水平先升高后降低，而抑制自噬可以抑制破骨细胞的分化。

骨碎补为水龙骨科植物槲蕨的干燥根茎。近年来，国内外学者对骨碎补在抗OP、修复骨损伤、调节免疫功能、抗炎及抗癌作用方面的研究均取得了一定的成果[65]。研究表明，骨碎补可能通过活化NFATc1信号通路抑制大鼠巨噬细胞向破骨细胞分化，有效抑制破骨细胞的形成，从而发挥抗OP的作用[66]。

青蒿琥酯是青蒿素的半合成衍生物，具有抗疟疾、抗氧化、抗炎等多种生物活性[67]。近期研究发现，青蒿琥酯具有抑制破骨细胞分化和功能的特性[68]。有研究显示，青蒿琥酯在小鼠骨关节炎模型中能够减少破骨细胞分泌轴突导向因子1，提示青蒿琥酯可通过此作用来减少软骨下骨的感觉神经支配，从而改善感觉神经介导的疼痛症状[69]。

2.3 调节信号通路

2.3.1 Wnt/β-catenin信号通路 经典的Wnt/β-catenin信号通路在成骨细胞介导的骨形成过程中发挥着至关重要的作用。姚琦等[70]通过Western blot法检测大鼠骨组织中β-catenin、p-β-catenin、GSK-3β、p-GSK3β蛋白表达情况，发现独活高剂量组对去卵巢导致的OP大鼠的治疗作用与激活Wnt/β-catenin信号通路、促进骨形成相关。Weng等[71]研究了从SD大鼠膝软骨获得的软骨细胞，发现牛膝多糖可通过上调Wnt-4、Frizzled-2、β-catenin和细胞周期蛋白D1的表达，下调糖原合成酶激酶3β的表达，激活Wnt/β-catenin信号通路，促进β-catenin降解复合体的分解，从而达到稳定β-catenin的作用;同时，还可介导β-catenin向核内转移，激活靶基因的表达，增加Ⅱ型胶原的合成，从而对软骨发挥保护作用。

2.3.2 OPG/RANKL/RANK信号通路 OPG/RANKL/RANK信号通路是介导骨吸收和骨形成之间平衡的重要信号通路[72]。钱康等[73]通过摘除大鼠双侧卵巢制备OP模型，并以左归丸为阳性药组进行实验，采用RT-PCR法检测大鼠骨组织垂体腺苷酸环化酶激活肽受体（VPAC2）mRNA、OPG mRNA和RANKL mRNA的表达水平。结果发现，左归丸可上调OPG mRNA表达，下调VPAC2和RANKL的mRNA表达，通过调节OPG/RANKL/RANK信号通路影响成骨细胞与破骨细胞之间的相互作用，可达到治疗OP的目的。

2.3.3 NF-κB信号通路 破骨细胞在维持骨吸收和骨形成的动态平衡中起着重要的作用，而NF-κB被认为是成熟破骨细胞存活和发挥功能的重要调节因子[74]。成骨细胞增殖分化的抑制或凋亡进程的加速，均可导致骨形成少于骨吸收，从而导致OP的发生，而NF-κB信号通路在成骨细胞的增殖分化和凋亡过程中均起着重要的作用[75]。李驰等[76]通过探讨杨梅素对OP的作用及相关分子机制发现，杨梅素可能通过调控NF-κB和MAPK信号通路而产生抗OP的作用。

2.3.4 其他信号通路 现代研究表明，在骨代谢过程中至少还存在MAPK信号通路、PI3K/Akt信号通路、Hedgehog信号通路、Notch信号通路、PGE2/ADRβ-2R信号通路和Nrf2/HO-1信号通路等，各个通路间还存在交叉[77-78]。通过研究分子信号通路，可有效促进骨代谢研究，进而促进抗OP的新药研发。

3 结语

我国传统中药抗OP具有多因素、多效应、多靶点、多层面等特点，且效果明显、副作用小，成为国内外学者研究的热点。近10年从信号通路、基因、成骨细胞、破骨细胞、动物实验、临床试验等多维度的研究充分展示了中药防治OP的优势。本文所述抗OP中药包括29种单味中药和7种中药复方，其中起药效作用的成分包括中药提取物（醇提物、水提物）、黄酮类、多糖类、皂苷类、挥发油等。其主要是通过促进成骨细胞增殖分化、抑制破骨细胞形成、调节信号通路3个方面的作用机制发挥抗OP功效。

中药成分复杂，黄酮类、生物碱、皂苷、萜类、生物酶、醌类、挥发油、酚类、生物蛋白、活性单体、多肽、甾体等中药有效成分对成骨细胞活性均有一定的促进作用，对破骨细胞活性有一定的抑制作用，能够有效改善患者的骨代谢，增加骨密度，同時改善临床症状。针对目前发现的OP发病机制和信号通路，未来可考虑开发更多的中药及其制剂用于OP的治疗。随着对OP的不断深入研究，我们还可以寻找中西医结合治疗OP的最佳契合点，从而不断提高OP的临床防治率。

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（收稿日期：2020-09-09 修回日期：2021-01-07）

（编辑：胡晓霖）