王鹏远,尚义超,郑 铎,尚攀峰,岳中瑾

(1.兰州大学研究生院，甘肃兰州 730030；2.兰州大学第二医院泌尿外科，甘肃兰州 730030)

上尿路尿路上皮细胞癌(upper tract urothelial carcinoma,UTUC)包括肾盂癌和输尿管癌，仅占尿路上皮癌(urothelial carcinoma，UC)的5%～10%，但UTUC的侵袭性较强、预后较差[1]。尽管临床病理因素如病理分期、肿瘤分级等决定患者预后的因素已被普遍接受[2]，但都需要术后才可获得精确的病理诊断，存在一定局限性。研究发现系统炎性反应及凝血功能的异常与肿瘤的发生发展密切相关,一些标志物如血小板与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)和纤维蛋白原水平(fibrinogen，FIB)与多种恶性肿瘤预后相关[3-5]。术前PLR及FIB与UTUC患者预后的关系尚不明确。因此，本研究回顾性分析2014年1月—2019年8月在兰州大学第二医院接受根治性肾输尿管切除术的182例UTUC患者的临床资料，探讨术前PLR及FIB用于评估UTCC患者预后的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料本研究纳入182例UTUC患者，男90例(49.4%)，女92例(51.6%)。平均年龄(65.1±8.6)岁，其中<65岁75例(41.2%)，≥65岁107例(59.8%)。肿瘤单发167例(91.8%)、多发15例(8.2%)。20例(11.0%)出现膀胱或输尿管残端复发，21例(11.5%)出现远处转移。全部患者术前1周内抽取外周血行血常规检查并计算PLR及FIB行根治性肾输尿管切除术。纳入标准：①在我院初治并接受根治性肾输尿管切除术治疗;②术后病理确诊为上尿路尿路上皮癌；③具有完整临床资料。排除标准：①术前行新辅助治疗等抗肿瘤措施者；②合并有膀胱癌或其他部位的恶性肿瘤患者；③患有血液系统、自身免疫性疾病者。本研究经兰州大学第二医院伦理委员会批准。

病理T分期根据2009年国际抗癌联盟TNM分期判定，肿瘤分级以世界卫生组织1973年指南为标准。

1.2 随访术后定期随访，术后第1年每3个月随访1次，第2～3年每6个月随访1次，3年以上每年随访1次。随访项目包括血尿常规、血生化检查、膀胱镜检查、影像学检查如泌尿系计算机断层扫描(computed tomography,CT)、胸部CT和骨扫描等。结局指标为总体生存期(overall survival，OS)和无进展生存期(progression-free survival，PFS)。以手术后患者死亡作为OS的终点事件；以术后肿瘤复发或转移作为PFS的终点事件。

1.3 统计学分析采用SPSS 23.0统计软件进行统计学分析。计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验。结合受试者工作特征(receiver operating character，ROC)曲线及PFS将约登指数最大值作为最佳截断值，并根据该值将患者分为低/高PLR组和低/高FIB组。采用Kaplan-Meier法绘制OS和PFS生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。利用Cox风险比例模型分析影响预后的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者的临床病理特征不同PLR组及FIB组患者的临床病理资料如表1。参照文献[6]将肿瘤3 cm作为划分标准。本研究肿瘤<3 cm 58例(31.9%)，≥3 cm 124例(68.1%)。肿瘤分级G1～G2级54例(29.7%)，G3级128例(70.3%)。病理T分期pTa/T1期54例(29.7%)，pT2～4期128例(70.3%)。肿瘤位于左侧82例(45.1%)，右侧100例(54.9%)。不同PLR组及FIB组患者的性别、年龄、位置、肿瘤分级、肿瘤直径、肿瘤单多发比较均无统计学差异(P>0.05)。

表1 不同组别UTUC患者临床病理资料的比较 [例(%)]

2.2 PLR及FIB预测OS和PFS的ROC曲线分析根据PLR及FIB值绘制与PFS的ROC曲线(图1)，最佳截断值分别为122.51和3.51 g/L，PLR的曲线下面积为57.0%，灵敏性为61.2%，特异性为59.4%，FIB的曲线下面积为66.3%，灵敏性为65.3%，特异性为72.2%。根据最佳截断值将患者分为低PLR组98例(53.8%)、高PLR组84例(46.2%)和低FIB组115例(63.2%)和高FIB组67例(36.8%)。

图1 UTUC血小板与淋巴细胞比值(PLR)和纤维蛋白原(FIB)的ROC曲线

2.3 PLR及FIB对OS和PFS影响本组182例患者中位随访时间为33(1～81)个月，29例(15.9%)出现死亡，41例(22.5%)出现远处转移或膀胱内复发。单因素分析结果显示年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤直径与OS和PFS无相关性(P>0.05)，病理T分期、肿瘤单多发、PLR、FIB与OS和PFS呈显著相关性(P<0.05，表2)，肿瘤分级只与OS相关(P<0.05)。多因素分析结果显示，肿瘤分级和FIB是OS的独立预后因素(P<0.05)，pT分期、肿瘤单多发和FIB是PFS的独立预后因素(P<0.05，表3)。

表2 UTUC患者总生存期及无进展生存期的单因素分析

续表2

表3 UTUC患者总生存期及无进展生存期的多因素分析

生存曲线显示PLR与OS和PFS均呈显著相关性(P<0.05)，FIB与OS和PFS亦显著相关(P<0.001，图2)。

A：不同PLR分组UTUC患者OS(P=0.024)；B：不同PLR分组UTUC患者PFS(P=0.023);C.不同FIB分组患者OS(P<0.001)；D：不同FIB分组患者PFS(P<0.001)；PLR：血小板与淋巴细胞比值；FIB：纤维蛋白原；OS：总生存期；PFS：无进展生存期。图2 不同PLR/FIB分组UTUC患者的预后情况

3 讨 论

UTUC作为一种相对少见、恶性程度较高的肿瘤，其预后和复发的危险因素一直是国内外学者研究的重点[7-9]。然而，目前判断UTUC患者预后的指标仍为病理分期及肿瘤分级等[10-11]。研究发现术前PLR及FIB与多种恶性肿瘤的预后相关[3-5,12-13]，但与UTUC预后关系的研究还较少。本研究探讨术前PLR及FIB对UTUC患者的生存预后的影响，结果显示FIB优于PLR，是UTUC患者预后的独立预测因子。

肿瘤细胞、间质细胞、炎症细胞和正常组织显示细胞构成肿瘤微环境[14-15]。其中，炎症细胞可以分泌细胞因子促进肿瘤的生长与转移，但也可以通过相应信号通路抑制肿瘤细胞的增殖[16]。而淋巴细胞主要有抑制肿瘤细胞生长和参与肿瘤特异性免疫反应的作用[17]。

在肿瘤细胞迁徙过程中，血小板可发挥趋化整合作用，使肿瘤细胞发生免疫逃逸，促进癌细胞扩散[18]。此外，血小板还可分泌蛋白凝集因子，增加肿瘤细胞与血管内皮细胞的黏附性，促进肿瘤细胞的转移[19]。所以，PLR升高说明血小板的相对升高或淋巴细胞的相对减少，以促进肿瘤的发生发展，这与本研究高PLR水平的UTUC患者预后较差结果一致。然而，多因素分析结果PLR并不是UTUC患者的独立预后因素。

凝血功能的异常与肿瘤的发生发展密切相关，越来越多的学者认识到血FIB水平对癌症患者的预后有指导意义。癌症患者术前FIB升高可能是由肿瘤生长引起的高纤维蛋白原血症和缺氧状态[20-21]，以及肿瘤细胞自身产生纤维蛋白原[22]，或由炎症介导的细胞反应引起的[23]。FIB通过促进肿瘤新生血管形成和支持肿瘤细胞的粘附在肿瘤生长、侵袭和转移中发挥积极作用[24-25]。同时，FIB可以影响血管平滑肌和内皮细胞的生长、增殖和收缩，引起内皮细胞损伤，利于胶原和去氧核糖核酸合成，趋化单核/巨噬细胞向内膜下迁移，从而促进肿瘤细胞的生长与转移[26-27]。本研究显示FIB的升高与UTUC患者的预后显著相关，是UTUC患者的独立预后因素。

综上所述，术前淋巴细胞、血小板及FIB的高低与肿瘤的发生发展及预后关系密切。根据本研究发现，通过计算术前PLR和关注FIB可以为UTUC患者预后提供参考，其中，FIB优于PLR，可作为独立预后因素。而且，血小板、淋巴细胞与FIB均系术前检查的常规指标，PLR和FIB预测模型成本低、易开展。但本研究仍有不足之处，如随访时间较短；为单中心研究，纳入的病例数较少，可能存在选择偏移；且影响PLR与FIB水平变化的因素较多，可能影响数据的准确性等。尽管本研究所有患者均在术后进行了规律的膀胱灌注治疗，但由于影响UTUC患者预后有争议的因素较多，比如肿瘤原发位置，是否行淋巴结清扫等，因此尚有待进一步的前瞻性、多中心研究针对术前FIB水平较高的患者进行验证。