刘文娟 姜晨

[摘要] 目的 通過文献分析慢性肾脏病血管钙化的危险因素，为中医药预防慢性肾脏病血管钙化提供理论依据及思路。 方法 检索EMbase、PubMed、中国知网、万方、维普收录的研究慢性肾脏病血管钙化危险因素的中英文献，将符合搜索条件的文献191篇，通过Cochrane 系统评价手册进行文献的选择实施，排除不符合纳入、排除标准的文献154篇，对符合标准的37篇文献进行危险性因素分析的研究;根据文献研究所得的危险性因素，探索在中医“治未病”思想指导下预防慢性肾脏病血管钙化的措施。结果 与慢性肾脏病血管钙化成正相关的危险因素包括年龄、透析龄、血FGF-23水平、高血磷、糖尿病、超敏C-反应蛋白、钙磷乘积、甲状旁腺激素、高脂血症、高血钙、BMI值、碱性磷酸酶水平等;与慢性肾脏病血管钙化呈负相关的危险因素包括血清镁水平、血红蛋白水平、可溶性Klotho水平;在“治未病”思想指导下预防慢性肾脏病血管钙化的措施有早期筛查，对FGF-23、血清钙磷水平、甲状旁腺素及血糖血脂情况进行随访和控制;选择有研究证实的对血管钙化有干预作用的中药进行干预治疗。 结论 基于中医“治未病”思想，重视CKD血管钙化的一级预防，运用中医药防治方法调节患者血管功能的平衡，干预钙化进展，对预防血管钙化及减少慢性肾脏病心血管并发症具有重要意义。

[关键词] “治未病”思想;慢性肾脏病;血管钙化;危险性因素

[中图分类号] R692.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）33-0035-06

[Abstract] Objective To analyze the risk factors of vascular calcification in chronic kidney disease through literature analysis， and to provide theoretical basis and ideas for the prevention of vascular calcification in chronic kidney disease by traditional Chinese medicine. Methods The Chinese and English literature articles were retrieved on the risk factors of vascular calcification of chronic kidney disease from databases such as EMbase， PubMed， CNKI， Wanfang and Weipu. 191 articles that met the retrieval criteria were selected and implemented through the Cochrane System Evaluation Manual. 154 articles that did not meet the inclusion and exclusion criteria were excluded. 37 articles that met the criteria were studied on the risk factor analysis; based on the risk factors obtained from literature research， the measures to prevent vascular calcification in chronic kidney disease under the guidance of the idea "prevention of disease" in traditional Chinese medicine were explored. Results Risk factors positively related to vascular calcification in chronic kidney disease were age， dialysis age， blood FGF-23 level， hyperphosphate， diabetes，high-sensitivity C-reactive protein， calcium-phosphate product， parathyroid hormone，hyperlipidemia syndrome，hypercalcemia， BMI value， and alkaline phosphatase level; risk factors negatively related to vascular calcification in chronic kidney disease were serum magnesium level，hemoglobin level， and soluble Klotho level; measures to prevent vascular calcification in chronic kidney disease under the guidance of the idea of "prevention of disease" included early screening， follow-up and control of FGF-23， serum calcium and phosphorus levels， parathyroid hormone， and blood sugar and blood lipids; the traditional Chinese medications that had been proven by research to interfere with vascular calcification were selected for interventional treatment. Conclusion Based on the idea of "prevention of treatment" in traditional Chinese medicine， emphasizing the primary prevention of CKD vascular calcification and using the prevention and treatment methods in traditional Chinese medicine to adjust the balance of patients' vascular function to intervene in the progress of calcification are of great significance for preventing vascular calcification and reducing cardiovascular complications of chronic kidney disease.

[Key words] Idea of “Prevention of disease”; Chronic kidney disease; Vascular calcification; Risk factors

慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）是全球性公共健康问题，CKD导致的钙磷代谢紊乱、尿毒症毒素、微炎症、氧化应激等多种机制导致异位钙化的发生。血管钙化（Vascular calcification，VC）是CKD异位钙化中具有代表性也是最常见的并发症。血管钙化是CKD并发心血管疾病的重要病理基础，也是导致CKD患者发生严重心血管事件的独立危险因素[1]。有研究表明[2]，肾脏替代治疗患者发生冠状动脉钙化的概率是普通患者的10倍，而心血管疾病是导致CKD患者死亡的主要原因，因此有效防治血管钙化对预防CKD患者心血管事件，降低CKD死亡率有重要意义。诱发CKD血管钙化的危险因素复杂多样，近10年有许多临床研究报道，但这些研究病例数量偏少，入选人群各异，结论亦无统一定论。因此，明确CKD患者发生血管钙化的危险因素将有利于临床防治措施的制定，对提高CKD患者的长期生存率和生存质量有重大意义。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索PubMed、EMbase、中国知网、万方数据库、维普数据库。检索年限均为建库至2018年12月。英文数据库以“Calcification，Vascular”or“Vascular calcification”or “Vascular calcinosis”or“Calcinosis，Vascular”or “Vascular calcinosis”and “Chronic kidney disease”or “Disease，Chronic kidney”or“Diseases，Chronic kidney”or“Kidney disease，Chronic ”and “Risk factor” or “Risk factors”为检索词。中文数据库以“血管钙化”“慢性肾脏病”“危险因素”为检索词。

1.2 纳入标准

慢性肾脏病患者获得血管钙化的危险因素的研究，满足随机对照研究、队列研究或横断面研究。

1.3 排除标准

①与慢性肾脏病患者血管钙化无关的文章;②非慢性肾脏病患者血管钙化危险因素的文章;③综述类文章;④动物实验类文章。⑤硕博士学位论文。

1.4 文献选择及质量评价策略

检索EMbase、PubMed、中国知网、万方、维普收录的研究慢性肾脏病血管钙化危险因素的中英文献，将符合搜索条件的文献191篇，按照Cochrane系统评价手册[3]进行文献的选择实施，采用改良版Jadad评分的6分法评价证据质量[4]，以>3分以上为高质量证据。排除不符合纳入、排除标准的文献154篇，对符合标准的37篇文献进行危险性因素分析的研究;根据文献研究所得的危险性因素，探索在中医“治未病”思想指导下预防慢性肾脏病血管钙化的措施。

2 结果

2.1 检索结果

经检索筛选，共有191篇文献符合搜索结果;经阅读后根据纳入与排除标准共筛选出37篇文献进行研究，其中英文文献15篇，中文文献22篇，均为高质量研究。见图1。

2.2 纳入文献情况

37篇纳入研究的文献主要以横断面研究为主，其次按照文章数量排序依次为临床对照试验、病例对照研究、纵向研究和队列研究。见表1。

2.3 文献中重要的CKD血管钙化危险性因素

由表2可知文献中所研究的CKD患者伴血管钙化的主要危险因素可分为以下几类：一般情况（高龄、CKD分期、透析龄、BMI异常高值、男性），合并病（糖尿病、高脂血症、维生素D缺乏、低镁血症），CKD并发症（高磷血症、钙磷乘积、IPTH、高钙血症），基因异常表达[可溶性Klotho（sKL）]水平、FGF23、MGP、FA、Sclerostin、COMP、BMP-2），治疗药物（PPI、华法林），其他化验指标（超敏C反应蛋白、低血红蛋白、ALP）;其中与慢性肾脏病血管钙化呈正相关的因素，主要有年龄、透析龄、血FGF-23水平、血清磷、钙水平、糖尿病、超敏C-反应蛋白、钙磷乘积、甲状旁腺素、血脂、BMI值、碱性磷酸酶ALP水平、男性、血清硬化蛋白水平（Sclerositin）、维生素K缺乏、使用质子泵抑制剂（PPIS）治疗、使用华法林、CKD程度严重、血清胎球蛋白A（FA）、基質-γ-羟基谷氨酸蛋白（MGP）水平、营养不良-炎症综合征、高尿酸血症伴痛风、软骨寡聚集蛋（COMP）水平、骨形成蛋白-2（BMP-2）水平;与慢性肾脏病血管钙化呈负相关的危险因素，主要有腹透患者ALP水平、血清镁水平、血红蛋白水平、可溶性Klotho（sKL）水平。其中，年龄、透析龄、血FGF-23多次被认为是影响CKD血管钙化的独立因素。

3 讨论

慢性肾脏病的血管钙化多见于慢性肾衰竭患者，随着肾功能的下降和慢性肾脏病的进展，血管钙化症状越来越突出。祖国医学中“治未病”是重要的学术理论，《素问·四气调神大论》有言：“圣人不治已病而治未病......夫病已成而后治之，乱已成而后药之，譬如渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎”，体现了中医学中“未病先防”的重要思想。这一思想可用以指导慢性肾脏病患者预防血管钙化的发生。中医学虽无“慢性肾衰竭”“慢性肾脏病”及“血管钙化”的概念，但“慢性肾衰竭”可以与祖国医学中的“关格”“癃闭”“肾衰”相对应，而“血管钙化”应属中医学“脉痹”范畴。根据慢性肾脏病中肾衰竭患者发生血管钙化的疾病特点，其病机为本虚标实，虚实夹杂;在疾病发展期间，由于正气渐损、脾肾亏虚、脏腑功能受损而导致气血运行不畅，水、痰、瘀、毒蕴结脉络，日久而成“脉痹”。本病病机错杂，一旦出现则难以逆转，临床治疗困难。因此，从“治未病”理论出发，对照文献分析得到的钙化危险性因素中的可控因素，运用中医学方法给予积极的预防和控制，或可成为防治CKD血管钙化的有效途径。

3.1 未病先防

慢性肾脏病的钙磷代谢紊乱、尿毒症毒素、微炎症环境等是诱发血管钙化的基础，因此慢性肾脏病所出现的血管钙化机制复杂。了解血管钙化的高风险因素，对于血管钙化的预防非常重要。通过文献分析综合得出的诸多血管钙化风险因素中，可控因素有：糖尿病、血磷、血钙、甲状旁腺素、血脂、BMI值、维生素K缺乏、使用质子泵抑制剂、使用华法林、营养不良-炎症综合征、高尿酸血症伴痛风、血清镁水平、血红蛋白水平。因此，在临床上应根据CKD不同分期，早期筛查血管钙化的危险因素。对于特定人群，如CKD合并有糖尿病、长期使用华法令、质子泵抑制剂、贫血、肥胖、痛风的患者应定期检查血清钙、磷、甲状旁腺素水平，对颈动脉、主动脉、心脏瓣膜钙化情况也应通过影响学检查进行筛查。此外，在易感人群中纠正可控因素的失衡，针对钙磷代谢紊乱、高脂血症、高尿酸、贫血等情况，合理使用磷结合剂、拟钙剂、降脂药、维生素K、降尿酸药物以及促红素等，适当补充镁制剂，控制体重等也可起到未病先防的作用。目前有研究[5]发现镁对血管钙化有显著的保护作用，镁作为营养补充剂或可应用于早期CKD患者血管钙化的预防用药。

3.2 虚邪贼风，避之有时

“血管钙化”可与祖国医学中的“脉痹”相对应。所谓痹者，如《素问·痹论》有言曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹”，王清任也曾在《医林改错》中提到“因不胜风寒湿热......则血凝而为痹”。脉痹的病机之一也是感受外邪，邪气内舍于心，久则为“脉痹”“心痹”。对肾衰患者而言，多为肾或它脏久病，迁延日久而来。此类患者久病体虚，气血亏耗，阴阳失衡，更容易感受风寒湿三邪。因此适应节气而防寒保暖，特别对于老年患者在寒冷季节保暖，避免冷刺激对血管产生痉挛，对于预防心血管突发事件尤为重要。

3.3 科学饮食，调畅情志

“脉痹”的主要病机是“血凝而不流”，明代医家李梃也曾在《证治准绳》中提到“夫人饮食起居一失其宜，皆能使血瘀滞而不行”。对于CKD患者，高脂血症及BMI高值都是发生血管钙化的危险因素。此外，由于肾小球滤过功能下降常呈现高磷情况。因此，对于CKD患者应更加重视饮食调摄。注意控制体重，低蛋白低脂饮食，尤其控制磷的摄入从而预防血管钙化。其次，愉悦身心，调畅情志对于防止血管钙化也非常重要。《素问·痹论》曰：“淫气忧思，痹聚在心”，《素问·举痛论》曰：“思则气结”，过度忧虑不利于血气周流运行，为“脉痹”的产生提供了温床，因此对于慢性肾脏病患者而言，拥有乐观积极的心态和稳定的情绪对预防并发的心血管类疾病也不容忽视。

3.4 适度运动，通畅血脉

适度运动锻炼以疏通筋骨经络，是中医防病养生的关键。研究发现[6]有氧运动可通过改善动脉粥样硬化病变局部的炎症状态发挥抗动脉粥样硬化作用。有氧运动联合抗阻训练能改善慢性肾脏病患者肾小球滤过率、血脂、血压及蛋白尿，从而改善发生心血管疾病相关的危险因素[7]。《三国志·魏书·华佗传》记载：“人体欲得劳动，但不当使极耳，动摇则谷气消，血脉流通，病不得生，譬犹户枢，终不朽也”。人体气血津液循环往复，恰如流水，气血贯通则正气存内，邪不可干。故以自身运动调动体内气血运行，使气血在经脉中保持运行状态，才能发挥充养脏腑经络的功能。慢性肾脏病患者根据自身情况选择五禽戏、太极拳、八卦掌、八段锦等中国传统运动方式，或选择拉伸、步行、快走，在医生或康复治疗师指导下进行恰当的抗阻训练，不仅可控制BMI，还可预防血管钙化和动脉硬化。

3.5 合理配合中药治疗

CKD血管钙化是一个多因素所致的疾病，本研究得出的危险因素主要分为患者的一般情况、合并病、并发症、基因异常表达、治疗药物、其他化验指标等因素，这些因素间互相促进、刺激加重CKD血管钙化的程度，因此仅依靠饮食起居来预防还不能达到预期效果，仍需要药物的介入。通过以温补脾肾、行气、活血、化浊等为治则的中药治疗，调理CKD患者自身气血阴阳失衡，使气血生化有源，推动有力，从而不生脉痹。目前已有一些中药的有效成分和中药复方被初步证实能够介导钙化相关蛋白及基因的表达，从而干预血管钙化，在临证中可以相应增加这些中药的应用。

针对“一般情况”的中药改善策略，中医治疗使CKD缓慢进展，尽可能推迟透析，从而预先减低患者的透析龄。如孙蓓蓓等[8]将CKD3期的患者辨证施治，分别予脾肾气虚（党参、黄芪、白术、山药）;脾肾气阴两虚（太子参、生黄芪、生地、山茱萸）;脾肾阳虚（党参、生黄芪、仙灵脾、菟丝子）;风湿证：（鬼箭羽、米仁根、蝉衣、蚕茧壳、僵蚕）;湿热证：（党参、生黄芪、草果仁、苍术、茯苓、黄连、制大黄）;以及血瘀证（加用丹参、川芎、桃仁、王不留行）等;在治疗8周后，与对照组相比有明显的延缓肾功能进展及进入透析的疗效，因此临床可以用中药延缓CKD患者的发病进展，从而防治血管钙化的发生。

针对“合并病”的中药改善策略，临床上常见糖尿病肾病（DN）的患者，而本研究认为糖尿病是CKD患者患血管钙化的独立危险因素，因此临床中控制DN患者的血糖水平，对于预防其血管钙化有着积极的意义。如苏春燕[9]的研究将DN患者分为气阴两虚、脾肾阳虚、瘀血浊毒，分别以1号方（太子参、生黄芪、生地、麦冬）;2号方（生黄芪、白术、茯苓、陈皮、附子片）;3号方：（丹参、当归、酒军、红花）治疗，发现中医组的糖化血红蛋白达标率明显高于西医常规治疗组，从而对于改善CKD患者的血管状态及减轻、延缓CKD血管钙化事件有着显著的意义。

针对“钙磷代谢紊乱”的中药改善策略。钙磷代谢紊乱是CKD患者获得血管钙化事件的主要因素，而随着CKD病程的进展，患者出现此类合并症的率越来越高，目前虽然西医有对应的治疗药物，但造价高昂，患者难以承受，而中医有研究表明，中药治疗对于改善CKD患者的钙磷代谢紊乱状态有显著的疗效，薛莉等[10]、许文娟等[11]的研究皆以CKD患者脾腎气虚伴血瘀的病机出发，分别用益肾壮骨汤（制首乌、补骨脂、骨碎补、生苡仁、生大黄、当归、生黄芪）随证、益骨散（杜仲、补骨脂、续断、当归、酒大黄、牛膝、菟丝子、丹参等组成）治疗，发现钙磷代谢相关指标均有了显著地改善，而这些指标都与CKD血管钙化程度明显相关。

針对“基因表达异常”其他危险因素的中药改善策略。CKD患者体内毒素浓度高，内环境紊乱，因此极易刺激基因的异常表达，从而参与或启动CKD常见的并发症，进而促进血管钙化的发生，因此控制基因的异常表达，检测、控制基因表达产物的浓度也对于预防CKD血管钙化有重要意义。目前中医有部分关于此类的研究，如李扬等[12]的研究表明，基于尿毒症的脾肾虚衰、浊毒内停的基本病机，用温补脾肾的通淋汤（熟地黄、黄芪各25 g，墨旱莲、山茱萸、山药各15 g，茯苓、附子、泽泻、肉桂各10 g，牡丹皮、五味子各5 g）治疗该病导致的血管钙化。结果表明通淋汤有显著地降低BMP-2的表达，改善患者营养状态的作用。其研究中涉及本研究阐述的钙化危险因子：BMP-2和营养不良-炎症综合征，其中BMP-2是促使血管内皮发生钙化沉积中的促骨钙化因子[13]。钟建等[14]根据慢性肾脏病脾肾衰败、毒瘀内蕴的病理特点，以温补脾肾、活络泻浊法为治则，运用温阳通络泻浊方（炮附子10 g，淫羊藿10 g，当归15 g，丹参15 g，红花15 g，大黄12 g）治疗慢性肾脏病所导致的心血管疾病。研究发现温阳通络泻浊方可降低血透患者中与血管钙化沉积呈正相关危险因子的水平，如：血脂、hs-CRP、血清 FGF-23、钙磷乘积、甲状旁腺素、ALP、血磷;升高血清Klotho蛋白水平以抑制钙化。刘芳等[15]的研究纳入40例CKD患者，以益肾汤（黄芪720 g，泽泻240 g，五味子360 g，当归240 g，芡实480 g，红景天90 g）灌肠做结肠透析治疗CKD血管钙化;何锡坤等[16]纳入80例腹膜透析患者，他们认为CKD患者多以脾肾亏虚为本，以瘀血、湿浊、痰饮为标，应标本同治，故在腹膜透析基础上联合化瘀益肾方（黄芪20 g，茯苓15 g，五味子12 g，丹参20 g，芡实12 g，红景天12 g）。两项研究均表明中药治疗可降低血清促血管壁细胞黏附因子ICAM-1、VCAM-1水平，减轻外周边动脉硬化。复方黄连制剂是由古方黄连解毒汤加甘草调制而成，方欣等[17]研究证明，该制剂对于华法令和维生素D3诱导的大鼠血管钙化模型中血管钙化有明显的预防和治疗作用，复方黄连制剂可以通过增加骨保护素的表达，通过其抑制破骨细胞分化，抑制其骨吸收活性及凋亡的作用减少血管结构变化，从而防治血管钙化。柳诗意等[18]观察补肾活血汤（熟地黄10 g，补骨脂10 g，生黄芪15 g，丹参10 g，当归15 g，酒大黄5 g）可以降低尿毒症血管钙化模型组大鼠的磷、甲状旁腺素、BMP-2等危险因素水平，通过下调BMP-2/Runx2/Osterix信号通路减轻血管钙化程度。

中医的总体治则。以上是针对危险因素分别对应的治疗策略，但中医主张整体观以及辨病辨证，且CKD患者多兼备以上所述的危险因素。目前CKD血管钙化主要的辨治主张是针对本虚标实的病机特点辨证施治，如柳诗意等[19]认为慢性肾脏疾患迁延不愈，引起脾肾亏虚，浊邪壅盛，肾性骨病，肾元亏虚，瘀浊内阻，以补肾活血，祛瘀泻浊为治则，根据证型辨治：心气阴两虚治宜益气养阴，方用生脉散加炙黄芪;心阳虚治宜益气温阳，方用桂枝甘草汤加红人参、炙黄芪、制附片等;心阳虚脱治宜回阳救逆，方用参附龙牡汤;水凌心肺治宜通心阳泻肺水，方用苓桂术甘汤合葶苈大枣泻肺汤。姜晨等[20]认为慢性肾衰尤其是腹膜透析患者中发生心血管病变主要是由于肾阳虚衰，痰瘀阻滞，治当振奋阳气，祛痰化瘀，方多用真武汤、柴苓汤、失笑散等化裁，这些方法在改善CKD血管钙化的临床证候，延缓CKD患者血管钙化进展方面都取得了不错的效果，但目前对于中医辨证预防治疗CKD血管钙化仍无定论，临床上百家争鸣，各有其特色，仍需要多中心的、样本量较大的临床对照研究验证其疗效。

综上所述，慢性肾脏病血管钙化属中医学“脉痹”，因其在“肾衰”基础上发展而来，故本虚标实，病机复杂，在治疗上尚存在困难，既成的钙化难以逆转，严重影响血管功能。因此，对于存在危险因素的慢性肾脏病患者应早期筛查、未病先防，基于中医“治未病”思想，重视CKD血管钙化的一级预防，运用中医药防治方法调节患者血管功能的平衡，干预钙化进展，对预防血管钙化以及减少慢性肾脏病心血管并发症具有重要意义。

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（收稿日期：2021-06-15）