庞文艳 杨宏伟 齐 宁 张国顺

1.河北省唐山中心医院中西医结合科，河北唐山 063000；2.河北省唐山市人民医院肾内科，河北唐山 063000；3.华北理工大学附属医院中西医结合科，河北唐山 063000；4.华北理工大学附属医院消化内科，河北唐山 063000

病毒性肝炎是我国最常见的肝硬化类型，其中以乙肝病毒（HBV）感染为主，据统计，全球有超过20 亿人口感染或曾经感染过HBV[1]。目前抑制病毒复制、降低乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）载量、保护肝功能、减轻肝纤维化、预防并发症仍是治疗的关键手段[2-3]。恩替卡韦是临床最广泛的抗病毒药物，能有效抑制HBV 复制[4]。复方鳖甲软肝片是国家药品监督管理局批准的首个用于肝纤维化治疗的中成药，具有抗纤维化、促进肝细胞修复和再生等作用[5]。前列地尔是一种血管活性药物，具有扩张血管、改善微循环的作用。本研究主要探讨前列地尔联合复方鳖甲软肝片和恩替卡韦治疗乙型肝炎e 抗原（HBeAg）阳性的乙肝失代偿期肝硬化患者的临床效果，为疾病预防和治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年6 月—2019 年6 月于河北省唐山市中心医院（以下简称“我院”）住院的HBeAg 阳性的乙肝失代偿期肝硬化患者108 例，按照随机数字表法将其分为对照组和病例组，各54 例。两组患者基数资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》[6]；②HBV DNA 载量≥103cps/mL；③失代偿期肝硬化符合《内科学》[7]诊断标准。排除标准：①其他类型病毒性肝炎、酒精性肝病等；②对药物无过敏；③严重心脑血管疾病；④入院前接受过抗病毒治疗。

1.3 治疗方法

所有患者均进行常规保肝治疗，恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司，0.5 mg/片，生产批号：140267）1 片，1 次/d，抗病毒治疗；对照组予以复方鳖甲软肝片（内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司，0.5 g/片，生产批号：170514）4 片，3 次/d；病例组在对照组基础上予以注射用前列地尔干乳剂（优帝尔，重庆药友制药有限责任公司，国药准字：H20100047）10 μg＋0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，1 次/d。治疗时间为4 周。

1.4 观察指标

1.4.1 实验室指标 肝功能指标：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白（ALB）、碱性磷酸酶（ALP）；肝纤维化指标：层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（CⅣ）；门静脉系统血流动力学指标：门静脉内径（Dpv）、门静脉血流速度（Vpv）、门静脉血流量（Qpv）、脾静脉内径（Dsv）、脾静脉血流速度（Vsv）、脾静脉血流量（Qsv）；肾脏血流动力学指标：尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、肾血流量（RBF）、阻力指数；血清炎症因子指标：血清白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C 反应蛋白（CRP）；其他相关观察指标：纤维蛋白原样蛋白2（FGL2）、Toll 样受体4（TLR-4）、转化生长因子β1（TGF-β1）、AST-血小板比值指数（APRI）；病毒学指标：HBV DNA 转阴率、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）转阴率、HBeAg 转阴率。

1.4.2 临床疗效 疗效评价标准：依据肝功能和临床症状以及HBV DNA 阴转情况分为显效、有效和无效。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%[8]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t 检验；计数资料组间比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标比较

两组治疗前ALT、AST、ALB、ALP 水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组ALT、AST、ALP 水平均低于治疗前，ALB 水平高于治疗前，且病例组ALT、AST、ALP 水平均低于对照组，ALB 水平高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能指标比较（）

表2 两组患者治疗前后肝功能指标比较（）

注：与同组治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜0.05。ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；ALB：白蛋白；ALP：碱性磷酸酶

2.2 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较

两组治疗前LN、HA、PCⅢ、CⅣ水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组LN、HA、PCⅢ、CⅣ水平均低于治疗前，且病例组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较（μg/L，）

表3 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较（μg/L，）

注：与同组治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜0.05。LN：层粘连蛋白；HA：透明质酸；PCⅢ：Ⅲ型前胶原；CⅣ：Ⅳ型胶原

2.3 两组患者治疗前后门静脉系统血流动力学指标比较

两组治疗前Dpv、Dsv、Vpv、Qpv、Vsv、Qsv 比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组Dpv、Dsv均短于治疗前，Vpv、Qpv、Vsv、Qsv 均快于治疗前，且病例组Dpv、Dsv 均短于对照组，Vpv、Qpv、Vsv、Qsv 均快于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后门静脉系统血流动力学指标比较（）

表4 两组患者治疗前后门静脉系统血流动力学指标比较（）

注：与同组治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜0.05。Dpv：门静脉内径；Vpv：静脉血流速度；Qpv：门静脉血流量；Dsv：脾静脉内径；Vsv：脾静脉血流速度；Qsv：脾静脉血流量

2.4 两组患者治疗前后肾脏血流动力学指标比较

两组治疗前BUN、Cr、RBF、阻力指数比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组BUN、Cr、阻力指数均低于治疗前，RBF 快于治疗前，且病例组BUN、Cr、阻力指数均低于对照组，RBF 快于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗前后肾脏血流动力学指标比较（）

表5 两组患者治疗前后肾脏血流动力学指标比较（）

注：与同组治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜0.05。BUN：尿素氮；Cr：肌酐；RBF：肾血流量

2.5 两组患者治疗前后血清炎症因子指标比较

两组治疗前血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP 水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP 水平均低于治疗前，且病例组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表6。

表6 两组患者治疗前后血清炎症因子指标比较（）

表6 两组患者治疗前后血清炎症因子指标比较（）

注：与同组治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜0.05。IL-6：白细胞介素-6；IL-8：白细胞介素-8；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；CRP：C 反应蛋白

2.6 两组患者治疗前后FGL2、TLR-4、TGF-β1 及APRI 比较

两组治疗前FGL2、TLR-4、TGF-β1、APRI 比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组FGL2、TLR-4、TGF-β1、APRI 均低于治疗前，且病例组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表7。

2.7 两组患者治疗后病毒学相关指标比较

治疗后，病例组HBV DNA 转阴率、HBsAg 转阴率、HBeAg 转阴率均高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表8。

2.8 两组患者治疗后临床疗效比较

治疗后，病例组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表9。

表7 两组患者治疗前后FGL2、TLR-4、TGF-β1 及APRI 比较（）

表7 两组患者治疗前后FGL2、TLR-4、TGF-β1 及APRI 比较（）

注：与同组治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜0.05。FGL2：纤维蛋白原样蛋白2；TLR-4：Toll 样受体4；TGF-β1：转化生长因子β1；APRI：天冬氨酸氨基转移酶-血小板比值指数

表8 两组患者治疗后病毒学相关指标比较[例（%）]

表9 两组患者治疗后临床疗效比较[例（%）]

3 讨论

随着HBV 感染肝硬化的发病率和病死率增加，中国、亚太、欧美等肝病学会均更新慢性乙肝肝硬化的诊治指南或共识内容，提出对于HBV 感染失代偿期肝硬化患者均予以抗病毒治疗[9-10]。恩替卡韦能竞争三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷，精准靶向抑制DNA 聚合酶的反转录酶活性，最终抑制HBV 病毒复制[11]。恩替卡韦具有低耐药屏障、高生物利用率等特点。国内外研究均已表明，恩替卡韦可以有效抑制病毒复制，减轻肝脏炎症反应，抗肝纤维化[12-14]。

复方鳖甲软肝片是国家药品监督管理局批准的首个用于肝纤维化治疗的中成药，由君药鳖甲，臣药当归、三七、赤芍，佐药紫河车、冬虫夏草、党参、黄芪、连翘、板蓝根，使药莪术组成[5]。鳖甲具有软坚散结、滋阴潜阳之功，能促进肝细胞修复和再生，抑制胶原蛋白合成，提高机体免疫力，为君药[15-16]。当归、三七、赤芍具有活血化瘀、散瘀止痛之功，能改善肝脏微循环，促进肝脏内纤维组织降解，诸药共为臣药[17]。紫河车具有益肾填精、增强免疫力之功，冬虫夏草具有健脾醒胃、补肺益肾之功，党参、黄芪具有补中益脾、益气养血、扶正固本之功[18-19]；连翘、板蓝根具有调节免疫力之功，能提高清除病毒作用，抑制炎症反应，增强网状细胞吞噬功能，诸药共为佐药[20-21]。复方鳖甲软肝片通过抑制贮脂细胞增殖、降低胶原蛋白在肝窦过量沉积、抑制肝星状细胞活化、减少细胞外基质的合成与沉积，来达到抗肝纤维化的目的[22]。

前列地尔主要成分是前列素E1，其具有扩张血管、改善微循环作用。前列地尔可以通过以下方式调节肝功能：①增加肝血窦流量，扩大循环血容量，从而改善肝脏微循环，调节免疫反应[23]；②减少氧自由基产生，提高肝细胞内cAMP 水平，促进肝细胞DNA 合成[24]；③可聚集炎症部位，通过促进肝脏前列腺素激活抑制TNF-α、TGF-β1炎症因子等合成与释放，减少体内氧自由基的产生，减轻肝细胞自身免疫性损伤[25-26]。本研究结果显示，病例组总有效率、HBV DNA 转阴率、HBsAg 转阴率和HBeAg 转阴率均高于对照组，且病例组治疗后肝功能、肝纤维化、门静脉系统血流动力学、肾脏血流动力学、血清炎症因子、病毒学指标以及FGL2、TLR-4、TGF-β1、APRI 改善情况均优于对照组。

综上所述，前列地尔联合复方鳖甲软肝片和恩替卡韦可以改善HBeAg 阳性的乙肝失代偿期肝硬化患者肝肾功能、肝纤维化和门静脉系统血流动力学，降低HBV DNA 载量和炎症反应程度，降低FGL2、TLR-4、TGF-β1、APRI 水平，提高机体免疫状态。考虑本研究样本量较小、观察时间较短，存在不足之处，还需扩大样本量进一步研究证实。