张 静，郭 璐

(1.四川省凉山彝族自治州第一人民医院，四川 西昌 615000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院呼吸与危重症医学科，四川 成都 610072)

特发性肺间质纤维化(IPF)是一种慢性致死性疾病，诊断后中位生存期3～5年[1]。IPF是间质性肺疾病(ILD)中进展较快、预后较差的亚型[2]。CTD与免疫机制紊乱相联系，可能导致结构的改变或组织的损伤，常累及全身脏器，肺是最常受累的器官之一[3]。但与IPF相比，CTD-ILD预后更好，临床缓解率更高。临床医生可以通过呼吸困难评分、肺功能受限程度、外科肺活检、胸部高分辨CT(HRCT)、6分钟步行实验(6MWT)、氧饱和度的改变、生物标志物以及基因的多态性来评估ILD的预后[4～6]。但在ILD的预后评估中，外科肺活检因其有创性，以及有导致疾病急性加重的潜在风险在临床应用中受到限制。所以通过无创性的监测方法如临床参数、生物标志物、6MWT、胸部HRCT、肺功能、ILD相关易感基因的表达来综合评估患者疾病的进展，能够及时对高危人群采取干预措施。

1 临床参数

关于ILD预后评估的临床指标是多种多样的，如男性、高龄、呼吸困难程度加重、活动耐量下降或影像学快速进展以及用力肺活量(FVC)、一氧化碳弥散功能(DLCO)下降时都可以认为患者有较差的预后。同时当ILD患者合并肺气肿、肺动脉高压、肺癌、心血管等疾病时也会加快ILD的进展。不同ILD的演进方式是不同的，通常表现为缓慢进展或频繁恶化。随着病情的进展，临床参数快速下降，患者的生存率也随之下降。但在这种情况下，由于没有足够精准的方法来判断疾病的演进方式、临床进展的程度，以及何时对疾病采取干预措施，不利于对患者进行后续的管理，所以更期待能够通过呼吸困难量表(mMRC)、圣乔治呼吸困难问卷(SGRQ)、6MWT、肺功能的改变、胸部HRCT、生物标志物、基因的多态性等无创性检测方法来综合评估患者疾病的进展及预后。

2 HRCT

2011年ATS/ERS/JRS/ALAT指南在关于IPF的诊断标准中，强调了HRCT的UIP型可作为独立的IPF诊断手段[7]。CTD-ILD的确诊需依赖于肺组织活检，由于CTD-ILD的HRCT分类与病理学分类具有一致性，HRCT对CTD-ILD的分类有利于早期发现病变且创伤较小，同时可以动态观察及评估疾病进展[8]。在疾病晚期，患者肺功能进行性下降，难以配合，不能取得满意的随访数据，所以HRCT将成为客观评估ILD进展的方法之一。HRCT不仅能描述病变的分布，还能对病变的程度进行定量分析，对疾病进展的评估更加精确。同时经验丰富的放射科医师可以通过HRCT直观地对纤维化的严重程度进行评分，从而获得纤维化的总评分(肺受累的百分比)，或者使用计算机对纤维化进行定量分析，尤其是网格状影、蜂窝肺和支气管牵拉扩张的程度，生成纤维化评分，减少人为的误差[9]。

3 肺功能测试

ILD的进展、稳定或改善通常由肺功能来定义，肺功能是ILD患者疾病预后评估的重要组成部分。有研究发现在6～12月FVC或DLCO百分比绝对值的变化决定了疾病的演进方式[10]。指南指出FVC百分比下降≥10%，或DLCO百分比下降≥15%被认为是评判疾病不良预后的截点[11，12]。在疾病早期肺功能参数也可能是正常的，因此对于FVC轻微的下降，也可能意味着疾病的恶化或进展，有学者指出FVC最小临床差异是2%～6%，当FVC下降5%～10%患者的死亡率仍会增加[13]。然而，DLCO也被认为是评价预后的主要参数，DLCO的测定小于预测值的35%～40%预示患者近2年的死亡率增加。对于FVC和或DLCO下降的患者，应该考虑到疾病的进展及较差的预后，积极采取干预措施。

4 生物标志物

近年来生物标志物因其无创、快速、方便、可重复性逐渐在临床运用。评估ILD不良预后的生物标志物主要有涎液化糖链抗原(KL-6)、趋化因子13(CXCL13)、金属蛋白酶7(MMP7)、蛋白酶-A(SP-A)，蛋白酶-D(SP-D)。既往研究认为血清KL-6可以促进人类纤维母细胞的趋化作用，然而对KL-6的病理生理学机制仍然知之甚少。后续研究发现KL-6可以促进肺纤维细胞增殖，抑制细胞凋亡，其作用可能与转化生长因子-β、血小板源性生长因子、碱性成纤维细胞生长因子类似，成为纤维化增殖的启动因子，但是KL-6的促纤维增殖和抗凋亡作用比上述因子更强，这些结果都表明肺泡上皮细胞液中KL-6水平的升高可能会刺激肺组织的纤维化[14]。KL-6是一种主要表达于肺泡上皮细胞表面的黏液样高分子量糖蛋白，当肺泡上皮细胞增殖、活化或损伤时，KL-6释放入血，间接反映肺组织损伤。研究发现ILD患者中血清KL-6水平超过正常人[15]，当血清KL-6>500 U/ml，患者可能合并ILD。研究证实血清KL-6>1000 U/ml时ILD患者死亡率增加，动态随访血清KL-6的变化，发现在IPF患者中每年ΔKL-6>51.8 U/ml患者的预后更差[16]。

CXCL13又称B淋巴细胞趋化因子，是B细胞向炎症灶转运的关键和特异性介质，在多种免疫系统紊乱的疾病中均有涉及。在许多经典的自身免疫综合征中CXCL13的水平浓度增高，通常认为与疾病的活动性相关。近年来，B细胞的异常增生被认为与IPF的发病机制有关。在IPF中认为B细胞抗体基因在肺组织中的过度表达使得淋巴细胞聚集在纤维增生性病变附近，抗原抗体复合物通过B细胞发生作用[17]。在一些经典的自身免疫综合征中，血清CXCL13的升高使得ILD患者的生存劣势至少持续了2年[18]。我国学者也发现CXCL13的浓度能够预测IPF的进展，其预测ILD进展的截断值是62.1 pg/ml[19]。这些发现将有助于证实B细胞在ILD中的作用，潜在地在人群中识别一个有用的有关预后的生物标志物，同时也为B细胞的靶向治疗提供理论依据，但是目前临床关于CXCL13在评估CTD-ILD患者预后的研究仍然较少。

5 基因多态性

全基因组相关研究指出基因突变和ILD患者的易感性和死亡率密切相关[20]。IPF的结构性改变和气道损伤通常是不可逆的，可能涉及多个基因位点。迄今为止规模最大的全基因组研究共发现了10个基因位点与ILD显著相关[20]。其中TOLL相互作用蛋白(TOLLIP)和黏蛋白5B(MUC5B)在肺宿主防御过程中发挥重要作用，然而目前TOLLIP和MUC5B的基因多态性对于IPF患者免疫抑制和抗氧化治疗的效果尚不清楚。

MUC5B是高度糖基化的大分子粘液分泌物，是MUC5B基因家族编码的成员之一。最新研究认为，MUC5B启动子SNP rs35705950与IPF病程进展有关，MUC5B启动子基因多态性对于IPF患者来说是较强的风险因素，其致病可能与气道MUC5B蛋白产生紊乱有关。MUC5B 是气道外分泌的一种黏蛋白成分，主要由黏膜下腺合成，正常主要分布在传导性支气管。其主要作用是维持唾液、肺粘液、宫颈粘液的润滑和弹性作用。最新研究发现MUC5B黏蛋白在气道黏液纤毛清除、调节气道炎症、防御肺部感染方面发挥重要保护作用。其发病机理可能是MUC5B在终末支气管和蜂窝组织中过度表达，过多的 MUC5B 潴留在肺泡和蜂窝组织内会损害宿主的防御功能，从而导致因吸入物质沉积，肺清除能力下降而引起的肺损伤[21]。

TOLLIP和MUC5B位于11p15.5染色体上，距离很近，具有不同的生物学功能。TOLLIP由TOLLIP基因编码，是TOLL样受体(TLRs)内参与调节先天免疫系统的抑制性适配蛋白。在一项回顾性研究中有关“强的松、硫唑嘌呤、N-乙酰半胱氨酸对IPF患者治疗反应”一文中指出N-乙酰半胱氨酸的治疗反应与TOLLIP基因相关的单核苷酸多态性rs3750920显著相关[22]。TOLLIP是一种泛素结合蛋白，与免疫功能紊乱相关，研究发现TOLLIP rs5743890 rs5743894可以通过刺激天然免疫应答，加强获得性免疫反应来保护机体，但它所引起的持续性免疫应答也会对机体产生损伤。ILD遗传易感基因的研究为ILD发病机制的研究，以及疾病早期监测及预后，提供更多的理论基础。

6 6MWT

6MWT被广泛用于心脏疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺动脉高压、ILD等慢性疾病中[23]，用于评估患者心肺功能。研究证实6MWD可以作为评估ILD患者临床病程及预后的指标，同时指出6MWD可以作为疾病死亡的独立预测因素[4]。研究发现如果6MWD小于250米，第一年的死亡风险增加2倍，随访24周后6MWD减少超过50米，其死亡风险增加3倍[4]。此外，研究发现 6MWT运动后血氧饱和度与患者肺功能 FVC、FEV1、DLCO以及RV/TLC密切相关[24]。6MWD的广泛运用，可以补充对患者心肺功能的评估，与呼吸困难评分互补，加强对患者预后评估的准确性[25]。

7 SGRQ问卷调查

SGRQ是自我管理问卷，用于评估各种慢性呼吸疾病健康相关的生活质量(HRQOL)。它包含三个区域，得分0～100分。症状量表评估呼吸道症状的严重程度，活动量表评估因呼吸道症状引起的活动障碍，影响量表评估呼吸系统症状对整体功能和健康的影响。其中得分越高，HRQOL越差。研究发现SGRQ的6个月评分的变化与6MWD、mMRC呼吸困难评分、肺功能之间存在显著的相关性，较高基线SGRQ总分(即较差的HRQOL)是死亡时间的重要预测因子[26]。

目前，对于如何监测、评估ILD的预后尚无共识，大多数建议是基于专家意见和推断的证据。希望通过联合这些无创性检测方法，加强对ILD不良预后的评估，得出一个系统高效的预后评估方案。