刘江，阿合提别克

（新疆医科大学第二附属医院普外科，新疆 乌鲁木齐）

0 引言

我国是胃癌高发国家，发病和死亡例数均约占全世界的50%。2015 年中国胃癌新发病例约为67.9 万例，胃癌死亡病例约为49.8 万例，总体呈上升趋势[1]。虽然化疗改善了胃癌患者生存期和生活质量，但晚期胃癌患者预后仍然不佳。因此，为指导HER2 阳性进展期胃癌患者靶向治疗及早期预防，本文就HER2 相关胃癌的研究新进展进行介绍，以期为HER2 相关胃癌的临床精准治疗提供参考。

1 HER2 在胃癌中的表达差异

HER2 基因在胃癌中表达的异质性较乳腺癌更显著。最近，研究发现胃癌同一原发肿瘤组织中可以同时含有HER2 阳性和HER2 阴性的区域，提示HER2 基因过表达和扩增也可以是异质的，并且编码受体酪氨酸激酶的基因扩增通常发生在基因组不稳定的肿瘤中[2]，提示HER2 基因在胃癌组织中的表达可能具有异质性。有研究分别对HER2 阳性胃癌和HER2 阴性胃癌患者进行全基因组测序，发现两组样本之间体细胞单核苷酸变异的平均数目和突变谱相似。突变的主要类型为C＞T。HER2 阳性组体细胞结构变异，染色体内易位的数目以及大片段插入数目明显高于HER2 阴性组，认为HER2 阳性和阴性胃癌样本基因组结构存在差异。胃癌组织的这种差异表达，可能是肿瘤个体间基因组结构差异的结果。

2 HER2 检测新进展

目前，HER2 检测主要通过免疫组织化学法和荧光原位杂交法，后者被认为是HER2 检测的金标准，通常在免疫组化检测模棱两可的情况下才使用；其次，上述传统的方法无法实现HER2 基因在原发癌灶和转移灶中表达的全身评估及动态监测。HER2 靶向分子探针是通过核素标记HER2 抗体后进行PET/CT 分子显像，依据表达HER2 的原发肿瘤及转移灶摄取探针而正常不表达HER2 的组织细胞不摄取，再通过影像学处理后得出图像。O’Donoghue等人最早证实了89Zr-trastuzumab 探针在HER2 阳性胃食管结合部肿瘤的安全性和有效性。目前，HER2 分子显像的主要有核素标记抗体显像、核素标记亲合体显像、纳米标记抗体显像等[3]，其中有些已经成功应用于HER2 阳性乳腺癌的检测中。此外，次代基因测序技术在HER2 的检测中被证实与原位杂交技术具有较好的一致性，在非小细胞肺癌中也得以验证。

3 HER2 与胃癌早期病变的关系

目前，HER2 基因是否参与早期胃癌的发生和进展尚无一致的循证医学证据。Kanayama 等[4]对141 例早期胃癌患者的149 个病变组织进行了HER2 检测，通过比较胃腺瘤和早期胃癌组织的HER2 表达，发现HER2 扩增在早期胃癌中占23.5%，而在胃腺瘤中却没有观察到HER2 扩增。一项基于南亚人的研究也发现HER2 在低级别胃癌中显著表达。此外，Fassan 等[5]报道了HER2 基因在4%的低级别上皮内瘤变和16%的高级别上皮内瘤变中存在过表达，且扩增率从低级别到高级别及进展期胃癌显著增加。因此，可以认为HER2 表达在胃癌早期阶段及一些癌前病变中已经存在，且也是异质的，并参与肿瘤进展。但在其进展过程中是否发生HER2 状态阴性或阳性转化有待研究证实。但这对于胃癌早期筛查的过程中，决定哪一类胃组织病变需要积极处理甚至是否需要早期HER2 检测具有指导意义。

4 多靶点检测对HER2 胃癌诊疗的影响

除HER2 外，与胃癌相关的可检测靶点还包括：甲胎 蛋 白（alpha-fetoprotein,AFP）、乳 腺 癌 基 因1（breast cancer gene 1,BRCA1）、基质金属蛋白酶家族（matrix metalloproteinase,MMPs）等。胃癌中AFP 水平升高最早是在上世纪70 年代进入人们的视野，可以用于评估胃癌淋巴结转移和肝转移情况及术后复发、生存期的预测[6]。董志成等[7]的研究表明血清AFP 水平是AFP 阳性胃癌的独立危险因素，并认为在AFP 阳性胃癌人群中HER2 表达较普通胃癌人群高，曲妥珠单抗和铂类药物在这类人群中可能有效。因此，如果在实施治疗前对胃癌患者的HER2及AFP 水平进行评估，可以为术后的辅助治疗及免疫治疗提供指导，而且可以一定程度避免医患纠纷。韩国一项研究认为核内BRCA1 表达是胃癌预后不良的独立危险因素[8]。国内杨帆等[9]认为在不同分期的胃癌中，HER2 和BRCA1 的mRNA 表达水平存在差异，BRCA1 高表达者无瘤生存期更长，但是也有研究认为BRCA1 阴性的胃癌总生存期（overall survival，OS）更差。基质金属蛋白酶除具有溶解细胞外基质、免疫调节等作用外，还参与胃肿瘤的进展。MMP9 与胃癌脊柱、腹膜转移有关，有些基质金属蛋白酶可以作为胃癌侵袭进展的信号转导过程中的下游效应器，间接影响肿瘤细胞的侵袭进程[10,11]。且HER2 阳性胃癌细胞能诱导MMP9 的表达，通过水解细胞间黏附分子来促进肿瘤细胞免疫逃逸及髓外浸润[12]，提示MMP9在HER2 阳性胃癌侵袭进展中发挥重要作用，可能作为胃癌综合治疗的一个新靶点。从以上分析可以得出，胃癌中的AFP、BRCA1、MMPs 等靶点的表达水平可能与胃癌的HER2 表达状况、病理学特征及侵袭进展有关。因此，在胃癌临床诊疗过程中应该重视胃癌其他靶点的检测，从而更好地评估抗HER2 治疗指征和疗效。

5 HER2 状态与靶向治疗应用选择

ToGA 研究证实曲妥珠单抗对HER2 过表达肿瘤的胃癌患者有益，曲妥珠单抗联合其他化疗方案同样有效。根据现有的一些研究报道，中位PFS 集中在6.7-9.8 个月，中位OS 的范围为11.8-24.7 个月。与ToGA 研究中的化疗方案相比，S1、卡培他滨、紫杉醇、多西他赛等新的化疗方案效果可观，曲妥珠单抗联合XELOX/SP/顺铂在部分二期临床试验中被报道为治疗HER2 阳性进展期胃癌的有效一线治疗方案。JACOB 研究讨论了双靶向药联合化疗在HER2 过表达晚期胃癌的效果，尽管中位OS 增加了3.3个月，但帕妥珠单抗对OS 的改善没有统计学意义，虽然上述的各种治疗方案均表现出一定的疗效，但是临床工作中如何选择仍然是仁者见仁，智者见智。此外，曲妥珠单抗联合不同化疗方案治疗进展期胃癌后其原发灶和转移灶的HER2 状态部分发生了阴性转化，认为是肿瘤组织对不同化疗方案敏感性不同所致，提示抗HER2 治疗时需要定期评估HER2 状态及临床缓解状况，及时调整治疗方案，避免加重药物毒性作用；同时应该严格把握靶向治疗指征并借助多学科讨论为患者制定敏感性高的辅助治疗方案。

6 小结

目前，从早期胃粘膜病变至胃癌的发生发展过程中，HER2 基因异质性表达问题仍然缺乏一致的定论，还需大量临床研究证据予以论证。HER2 状态在原发癌灶及转移灶中表达的异质性和可变性逐渐成为抗HER2 治疗能否获益的决定因素之一。鉴于传统的检测方法在重复检测的可操作性和有创性上崭露弊端，并且不能满足HER2 检测的宏观可视化要求，亟需更微创的检测方法，为HER2相关胃癌综合治疗和科研探索保驾护航。