曹欣欣

辉瑞公司名为Paxlovid的口服药物初始供应量不会很大

接种疫苗以预防新冠疫情的肆虐逐步成为全球共识，多款新冠疫苗进入2021年畅销药物TOP20榜单。当前默沙东、辉瑞相继推出新冠口服特效药，似乎让人们看到了结束疫情的希望。

在各家药企相继公布第三季度财报之际，医药公司业绩斐然。辉瑞/ （BioNtech）的mRNA疫苗BNT162b2前三季度销售额为242.77亿美元，预计全年销售360亿美元;莫德纳（Moderna）的mRNA-1273前三季度销售额107亿美元，预计全年150亿～180亿美元;再生元的中和抗体REGN-CoV前三季度销售额47亿美元，预计全年销售70亿美元。

2021年11月4日和5日，默沙东和辉瑞先后公布了各自新冠口服特效药的治疗效果数据，股价飙升，默沙东股价当日上涨2.1%，辉瑞则于次日股价上涨10.86%，数据在一定程度上反映出资本市场对新冠口服特效药的看好。

辉瑞公司急迫向该国卫生监管机构提出申请，批准其口服COVID-19药物用于高危患者，如果一切顺利，人们可以在年底前在家中服用该药物，为患者和医生提供简单的治疗方法。

“人们迫切需要挽救生命的治疗方案，”辉瑞公司首席执行官阿尔伯特·布尔拉10月16日声称。辉瑞实验性的COVID-19治疗药剂是一种蛋白酶抑制剂，它结合了两种抗病毒药物：名为PF-07321332的实验化合物和名为利托那韦的现有药物。利托那韦有助于减缓PF-07321332的代谢或分解，使其在体内有效浓度维持较长时间，以提升其抗病毒活性。这是一类已被证明对 HIV（导致艾滋病的病毒）有效的药物，以下是它们的工作原理：

1.病毒进入人体细胞后，开始复制自身，进而感染新细胞。

2.來自病毒的RNA包含用于构建新病毒的蛋白质的遗传指令。

3. RNA 被翻译成称为多肽的长分子。

4.这些分子需要被切割成更小的分子，才能帮助组装新病毒。

5. 蛋白酶抑制剂阻断酶，阻止新病毒组装。

这意味着继医药巨头默沙东（Merck）的口服药之后，全球第二款口服抗病毒药物有望加速进入临床应用。当前辉瑞口服药丸的供应有限制，预计今年只能生产180000个疗程，明年将产量增加到至少5000 万个疗程。

辉瑞11月16日表示将Paxlovid许可给药物专利池，这是一个联合国支持的非营利组织，旨在帮助包括撒哈拉以南非洲在内的 95 个低收入和中等收入国家的人们获得该药物。

为了帮助贫穷国家能够尽快获得足够多的抗病毒药物，默沙东还与药品专利池组织（Medicines Patent Pool， MPP）签署了一项具有里程碑意义的“免专利许可费协议”。根据该协议，默沙东公司免专利费分享其新冠特效药——Molnupiravir的配方，低收入国家的制药公司可以推出该特效药的仿制药，可大大降低治疗费用。MPP 执行董事查尔斯·戈尔表示，MPP 预计将与至少 12 家仿制药制造商合作，这些制造商将为低收入和中等收入国家提供供应，从而压低价格。

COVID-19的一个疗程由30粒药片组成，为期五天：每天两次，患者需要服用两粒Paxlovid药丸和一粒另一种抗病毒药

Molnupiravir是一种核苷类似物，在体内的活性形式是β-D-N4-羟基胞苷（NHC）-三磷酸，SARS-CoV-2 RdRp错误地将其作为底物（参与生化反应的物质），在合成的RNA分子中引入错误的核苷酸，即NHC会使病毒RNA复制掺入大量A和G，从而导致RNA产物发生突变。

包含诱变产物的RdRp-RNA复合物的结构分析表明，NHC可以与 RdRp活性中心的G或A形成稳定的碱基对。Molnupiravir 的III期MOVe-OUT研究中期数据表明，能降低病患约50%的住院率或死亡风险。

早在2002年，为了应对SARS病毒（SARS-CoV-1），辉瑞公司就开始尝试研发3CL蛋白酶抑制剂，并发现其研究的产品PF-00835231，在体外实验中，它能够强力抑制SARS-CoV-1的3CL蛋白酶活性。

3C样蛋白酶（3CLpro）又称主要蛋白酶（Mpro），全称由306个氨基酸组成，可进一步切割新冠多聚蛋白，从而产生解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖中具有重要作用。

由于SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在与底物结合的位点上具有100%的序列同源性，意味着它也很可能对新冠病毒的3CL蛋白酶具有强力的抑制效果。辉瑞在PF-00835231的基础上进行了结构修饰，并做成口服药物，由此推动了Paxlovid进入临床。

首先说明一点，由于是不同的试验，直接拿来对比是不严谨的。但仅从各自的试验结果来分析其有效性，似乎Paxlovid更具有优势，Paxlovid能够将住院/死亡风险降低89%，Molnupiravir只能够降低50%。另外从原理上来说，Paxlovid直接抑制了新冠病毒RNA聚合酶的作用，阻断了病毒复制过程;而Molnupiravir并没有阻断RNA的复制，而是通过给病毒“假”的核苷类似物，来替代C和G碱基，从而生成突变的遗传物质。但突变之后的RNA所组成的变异病毒是否还有毒性呢，这仍然有待进一步的研究确证。从这两方面来看，Paxlovid似乎更具有优势，但仍有待进一步的研究随访。

从研究报告来看，Paxlovid总体上是安全且耐受性良好的，在试验中表现也较为出色。一个疗程包括五天的30粒药丸。每天两次，患者会服用两粒Paxlovid和一粒另一种利托那韦抗病毒药物。全球可能有多达1.5亿成年人（因感染和接触该病毒）需要Paxlovid，Paxlovid可以帮助89%的中高危人群减少死亡的风险，特别对中后期的病人效果更为明显。

但从当前的防疫体系来看，预防感染和降低重症及死亡率方面，注射疫苗的作用仍然是不可取代的。新冠口服特效药的问世，对于部分确诊患者，能够起到很好的治疗效果，如降低住院和死亡风险，但不能完全代替疫苗接种。

很多专家认为：口服特效药与预防性疫苗完全不冲突，实际上，打了疫苗再常备口服药预防是最保险的。因此，我们不能完全寄希望于口服特效药来终结疫情。只能说明我们针对新冠病毒的武器库越来越丰富了，通过合理的搭配使用，是有希望早日消除疫情的。

目前抗新冠病毒感染的药物作用机制可以归纳为两大类，一类是阻止病毒和宿主细胞结合，如S蛋白和ACE2，也是单克隆抗体药物经常采用的靶点。另一类是阻止新病毒在宿主细胞内的产生，可作用的靶点就更多了，如3CLPro、PLpro、RdRp等。这些也是潜在抗新冠病毒感染的小分子药物常采用的靶点，如Paxlovid是3CLPro抑制剂;Molnupiravir是一种核苷类似物，作用靶点为RdRp。