董雅勤

(安徽医科大学附属宿州医院，安徽 合肥 235000)

0 引言

主观认知功能下降(SCD) 的概念最早是在1982 年由Reisberg 等[1]提出，但其相关术语不统一，包括主诉记忆障碍(SMC)、主观记忆衰退(SMD)、主观认知障碍(SCI)、轻度认知障碍前期(Pre-MCI)等，由于缺乏通用标准，早期对SCD 的研究受到了限制。直到2014 年Jessen[2]明确了SCD 的诊断框架：与以前正常状态相比，自我感知认知能力持续下降，但在标准神经心理测试中表现正常。它与认知测试的表现无关，且认知是指任何认知领域，不单单仅指记忆，且需排除精神、神经系统疾病、药物及物质滥用等疾病、意外以及急性事件引起的认知功能短暂下降等原因。虽然SCD 与许多疾病相关，但SCD 的患者进展为MCI 的风险是健康对照组的4.5 倍，而最终发展为AD 的风险增加了6.5 倍[3]，所以对SCD 的研究可为减缓或逆转AD 的病情提供可能。

1 生物标志物

1.1 脑脊液生物标记物

脑脊液(CSF)可检测的生物标记物为Aβ42，t-tau 蛋白和p-tau 蛋白浓度等，有研究表明[4]Aβ 淀粉样蛋白蓄积的生物标志物首先变得异常，神经损伤和神经退行性变的生物标志物随后会异常，并在MCI 和AD 的临床阶段与认知表现保持密切关系；Rolstad[5]发现Aβ42 的水平与语义和工作记忆有关，而t-tau 影响所有认知领域，但最重要的是情景记忆和视觉空间功能,对SCD 患者随访两年发现有很大比例的患者出现速度,执行功能的下降，而这与脑脊液t-tau 值的变化有关，然而在这一人群中的认知能力测试结果与Aβ 蛋白无明显相关；van Harten 等[6]研究得出Aβ42 是SCD 进展为MCI 或AD的最强预测因子，而一系列病理事件的级联始于Aβ42 蛋白的沉积，而tau 蛋白的神经元变性和磷酸化过多是下游事件，更接近于AD 的临床表现，Jessen 等[7]研究提出SCD 组CSF的Aβ42 低于健康对照组，而tau 蛋白的浓度在两组之间没有显著差异。这和van Harten 的研究结论相似，即Aβ42 沉积的发生要明显早于tau 蛋白的神经变性；Soldan 等[15]将222名认知正常的成年人按照CSF 的Aβ42 和tau 浓度分为四组，分别为高Aβ 和低tau 组，低Aβ 和低tau 组，低Aβ 和高tau组以及高Aβ 和高tau 组，随访后发现tau 高水平合并Aβ42低水平的人群认知下降幅度最大；而Dumurgier 等[16]也通过研究提出CSF tau 高浓度和Aβ42 的低浓度组合比单独任何一种生物标志物与认知结果的相关性更强；也有研究提出利用脑脊液异常蛋白比率来预测SCD 认知功能的改变，Steffen等[17]在一项为期3 年的随访调查中发现在异常的CSF Aβ42/tau 组中进展为MCI 或AD 的占60.7%，而正常比率的人群中仅有20.4%发展为痴呆，提示CSF 的Aβ42/tau 的比值可以预测SCD 的临床进展，一些研究得出结论[8]，CSF 生物标志物在SCD 患者与健康的老年人之间没有显著差异。但综上所述，具有异常脑脊液生物标志物的SCD 患者在疾病发展过程中更容易出现认知障碍。

1.2 神经影像生物标志物

1.2.1 结构核磁共振

结构核磁共振成像(sMRI)主要是通过测量大脑皮层的体积和厚度来衡量大脑形态的变化的一种影像技术。AD 的sMRI 成像主要表现为全脑的萎缩，特别是海马、海马旁回和颞叶新皮质区，而AD 的认知障碍程度与脑萎缩率有相关性[9]，研究表明[10]通过sMRI 的测量可以有效区分AD，MCI和正常人群，而部分SCD 患者作为AD 超早期人群是否也已经存在脑形态的变化近年来正逐渐被人们所研究。Saykin[11]研究发现MCI 组和SCD 组都提示类似双侧颞叶内侧，额叶的灰质(GM)萎缩，且MCI 组的萎缩程度大于SCD 组，Dore[12]报道过类似的研究结果，他提出额叶和颞叶的萎缩程度和认知下降有关，随着疾病的进展，颞叶萎缩变得更广泛。Meiberth等[13]对41 名SCD 及69 名健康者进行结构MRI 成像发现，在与AD 相关的脑区域，即双侧内嗅区和海马旁回中，SCD 组的皮层厚度明显比对照组减少，Ryu[14]发现SCD 患者的内嗅皮质体积比对照组低，但海马体积在两者之间没有明显差异，这可能提示内嗅区的变化早于海马，此外Whitehouse[15]曾在1982 年提出AD 与基底前脑胆碱能神经元细胞的丢失有关，而Scheef 等[16]在最近的研究表明SCD 患者出现胆碱能基底前脑核(chBFN)的体积萎缩，说明基底前脑胆碱能神经元细胞在SCD 阶段已经发生改变；还有研究表明[17]，SCD 组和健康组相比在大脑其他区域如梭状回、后扣带回、下顶叶皮质、杏仁核等有明显萎缩。越来越多神经影像学证据显示患有SCD 的受试者显示出与AD 相关的病理学证据，这为我们客观识别 AD 的临床前期提供可能。

1.2.2 弥散张量成像

弥散张量成像(DTI)是一种无创定量MRI 技术，可应用于检测白质(WM)细微结构的变化，DTI 的参数描述了扩散张量的不同方面，分数各向异性(FA)和平均扩散率(MD)通过检测水在组织中的扩散来描述WM 的结构完整性，轴向扩散率(A×D)和径向扩散率(DR)可以提供轴突变性和脱髓鞘的信息，有研究指出与正常对照组相比，SCD 患者白质结构变化比灰质明显[18]，提示WM 的病变可能早于灰质。Selnes等[19]提出在SCD 和MCI 人群中DTI 比CSF 标记物能更好预测AD 颞叶内侧萎缩，与对照组相比，SCD 患者的径向扩散率(DR)和平均扩散率(MD)的变化具有统计学意义。Luo等[20]研究发现与MCI 组相比，SCD 患者的WM 损伤的解剖结构与其相似，但SCD 患者的损伤较轻，具有WM 微结构破坏的个体在一般认知和记忆功能测试中表现较差，提示WM的微结构损伤可能是整体认知和记忆功能的重要预测指标，Ohlhauser 及同事[21]指出SCD 个体的WM 的结构完整性明显低于健康对照组，且SCD 患者的执行功能与白质的完整性相关。众多研究表明DTI 指标可能是早期AD 潜在敏感的生物标记。然而Kiuchi 等人[22]发现在DTI 中NC 组和SCD 组之间没有明显差异，这些研究结果的不同可能与样本量过小及SCD 人群的非特异性有关，接下来仍需增加样本量及进一步的纵向研究来确定DTI 指标和认知功能随疾病发展的变化，为早期AD 的神经病理机制提供更全面的了解。

1.2.3 功能磁共振成像

AD 患者的脑形态变化通常是神经变性级联反应中的晚期事件，因此功能成像检测到的变化可能先于灰质萎缩和白质变性，功能磁共振成像(fMRI)是利用神经细胞活动时引起的局部脑血流中的血氧动力学改变现象来进行成像，观察局部脑活动，其包括任务态磁共振成像和静息态磁共振成像(rsfMRI)，有研究表明在临床前AD 的早期，静息态磁共振可能比基于任务的磁共振成像更为敏感[23]，Raichle 等人[24]首先提出默认活动网络(DMN)的概念，DMN 由几个区域组成，包括后扣带回皮层、后外侧顶叶皮层、内侧颞叶和海马，在全脑信息整合及与其他脑区的连接中发挥重要作用。大脑网络的功能连接完整性与保持老年认知能力密切相关；Wang 等人[25]指出CSF 异常水平的Aβ 42 蛋白和的Tau 蛋白与DMN 功能连接的减少有关，最近的研究表明[26]局部β-淀粉样蛋白沉积与额叶和顶叶的功能连接有关，Tau 蛋白与额叶，顶叶，枕叶，颞叶和小脑区域的功能连接有关。也有学者选择低频波动幅度(ALFF)作为rs-fMRI 的成像指标，因为它可以捕获血氧水平依赖性(BOLD)信号中自发性波动的区域强度并反映葡萄糖的区域代谢水平,Sun 等[27]通过rs-fMRI 和sMRI 测量在SCD 人群中的ALFF 和灰质体积发现和对照组相比，SCD 患者在双侧下顶叶，右下枕中回和右颞回以及右小脑后叶的ALFF 更高，而灰质体积无明显差异，这一结果支持了SCD 患者在脑组织结构性萎缩之前可能已发生功能性改变的说法，而与sMRI 成像相比，rs-fMRI 成像可能是检测临床前AD 患者脑部改变更灵敏的成像技术。Rodda 等[28]通过基于任务的fMRI 成像发现和对照组比较，SCD 组的内侧颞叶(MTL)活动增强，其强度与记忆任务性能相关，而MTL 是AD 发生组织病理学改变的最初部位，MTL 在AD 人群中显示活动减弱，可能提示在SCD 阶段存在代偿作用，随着疾病进展，代偿作用逐渐减弱，最终导致MTL 的活动减弱，Rodda[29]的另一项研究表明SCD 组在左内侧颞叶，双侧丘脑，后扣带回和尾状核的活动增强，与AD 患者相关脑区的激活减少的模式类似，进一步证实在SCD 人群中存在代偿功能。

1.2.4 氟代脱氧葡萄糖(FDG)PET 成像

FDG-PET 显像可以反映不同脑区域的葡萄糖代谢情况，AD 的主要特征之一是特定大脑区域的葡萄糖代谢速率严重降低，且降低的程度与症状严重程度相关[30]。Mosconi 等[31]研究得出SCD 患者在海马旁回(PHG)，顶颞叶和额叶下皮质，梭状回和丘脑区的葡萄糖代谢率明显降低，以内嗅皮层为主的PHG 区的代谢低下是SCD 状态最显著的预测指标，同样也有研究表明[32]颞叶内侧(MTL)的代谢下降和SCD 的严重程度具有相关性，提示MTL 的代谢下降可能是临床前AD 认知变化的标志，Scheff 等[33]发现和对照组相比，SCD 组在右楔前叶显示低代谢，在右颞叶内侧显示高代谢，随访发现SCD组的纵向记忆力下降与右楔前叶的葡萄糖代谢降低相关。这表明在SCD 阶段已经发生脑区域的代谢异常，纵向记忆表现下降与低代谢的相关性进一步支持了SCD 作为AD 的最早表现的说法。众多研究表明，在SCD 患者中出现葡萄糖代谢降低可能会增加罹患AD 的风险，这对于我们早期发现并提前进行干预提供可能。

1.3 血液生物标志物

由于脑脊液提取的有创性及影像学的昂贵性，近年有人将目光放到血液生物标志物上来，Pratishtha 等[34]通过比较PET 成像(18F-Florbetaben 作为示踪剂) 和血浆Aβ 评估脑Aβ 沉积的结果发现在SCD 人群中，与PET 成像提示Aβ-组对比，Aβ+组的血浆Aβ42/Aβ40 比率明显较低，提示血浆Aβ比值是脑Aβ 沉积的潜在生物标志物，可作为临床前AD 的潜在生物标志物，Verberk 等[35]在一项随访研究中通过对241名患有SCD 的受试者进行脑脊液和血液的比对分析发现脑脊液Aβ42 降低与认知相关的所有领域的急剧下降有关，而血浆Aβ42/Aβ40 降低与记忆力，注意力和执行功能下降的速度加快有关，证明血浆淀粉样蛋白和认知功能减退的关联与脑脊液淀粉样蛋白的关联相似，提示在认知正常的个体中，血液中的淀粉样蛋白浓度在一定程度上反映了正在进行的AD的病理变化，脑脊液tTau 和pTau181 与认知领域的多项测试相关，但未发现血浆tau 与认知能力下降速率的关系，tau 蛋白除了在脑组织中表达外，在唾液腺和肾脏组织中也有少量表达，而血浆中tau 蛋白的半衰期也明显短于脑脊液中半衰期[36]，这可能是导致血浆与脑脊液相关蛋白的低相关性的原因，未来需要进一步开发高度灵敏的检测技术来支持血液生物标记物的研究。

2 SCD 的研究前景与展望

综上所述，生物标记物的检测对SCD 的进展有一定的预测作用，而有效的识别高危人群可为AD 的早期干预提供更宽裕的时间窗，但对于临床而言，影像的辐射性及高成本和脑脊液采样的侵入性在人群中不易被接受及推广，而近几年新兴的血液检测因为操作简单，费用低，并使患者和医护人员更容易监测而更有可能转化为常规临床应用，但血液中的脑源性分子浓度要比脑脊液中低得多，所以开发更加敏感的血液检测技术及新一代生物标志物成为未来的发展方向，目前对SCD 的研究还处于初期阶段，仍需要通过在更大的样本量和长时间的纵向研究中进行更多的验证工作，以往的研究多是针对SCD 人群单一领域的研究，而忽略了多因素之间的相互作用，因此脑脊液，神经影像学，遗传学，组织病理学及血液检测等多学科检测手段的联合研究也将是未来研究的方向。