杨 珂 穆 颖 综述 王璟琦 审校

1.山西医科大学第一临床医学院（山西 太原 030001）；2.山西医科大学第一医院泌尿外科（山西 太原 030001）

芳香化酶（Aromatase），即雌激素合成酶，是雌激素生物合成中的唯一限速酶。该酶位于雌激素生成细胞的内质网中，由CYP19A1基因编码合成，影响机体内雌雄激素的平衡。雌二醇（E2）在维持骨量、骨骺闭合、促性腺激素分泌反馈中起着重要作用，E2过量产生会导致患者性早熟、骨龄超前、男性乳房发育等。芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitor，AI）在与芳香化酶特异性结合后，抑制了雄烯二酮、睾酮（T）向雌酮（E1）、E2的转化，导致雌激素水平降低，用来治疗由于E2水平升高所导致的相关疾病。

一、芳香化酶抑制剂

AI能特异性与芳香化酶结合，导致芳香化酶失活,阻断芳构化反应,抑制雌激素生成。AI分为甾体类和非甾体类两种。甾体类芳香化酶抑制剂，如福美司坦和依西美坦，通过模拟底物雄烯二酮，抑制了芳香化酶的活性。非甾体类芳香化酶抑制剂，例如：阿那曲唑和来曲唑通过与酶的血红素铁结合来抑制酶的活性。

第一代AI（例如氨基谷氨酰胺）相对较弱并且没有特异性。他们在阻止生成芳香化酶的同时可以阻止其他类固醇生成酶。

第二代AI（如福美司坦）与宽缨酮联合使用可以抑制芳香化酶，增强特异性抗体对肿瘤细胞的抑制作用。

第三代AI（如来曲唑和阿那曲唑）更加高效，不会抑制其他相关的酶。它们具有良好的耐受性，除对雌激素代谢有影响外，临床使用中与绝经后妇女的主要副作用无关。据报道，虽然阿那曲唑和来曲唑对芳香化酶的抑制作用接近100%，但男性服用这些抑制剂不会完全抑制血浆E2水平。在男性患者中，第三代AI会使血浆E2/T的比例降低77%[1]。这个发现可能与T的高血浆浓度有关。T是成年男子合成E2的主要前体，由于对芳香化酶的抑制作用是剂量依赖性的，因此与脂肪和肌肉组织相比，芳香化酶抑制剂在睾丸中的抑制作用较小、芳香化酶活性更高，睾丸中的T与来曲唑的摩尔比也高得多。这说明AI不完全抑制男人体内的T。这种不完全的抑制作用可以被认为是有利的，因为它可以防止雌激素的过度减少，以及可能产生的不良影响。

二、雌二醇在男性机体内的作用

最近15年中，E2在男性机体内的作用被人们了解的更加全面，E2是身体产生的最强的雌激素。它是由T或E1分别通过芳香化酶或17β-羟基类固醇脱氢酶产生。男性总E2生产率估计约为35-45μg/d（0.130-0.165μmol），其中约20%直接由睾丸产生。E2在维持骨量、促进骨骺闭合、促性腺激素分泌反馈、调节性欲、勃起功能和精子生成中起着重要作用[2,3]，在由于CYP19A1基因突变所导致雌激素缺乏的男性患者身上，E2的作用更加凸显。该类患者有骨密度偏低和骨骺未闭合，并且具有促性腺激素和T水平高的特点。与之对应，E2水平高与骨骼、男性乳房发育过早，性腺激素和T水平过低有关。因此，AI作为一种潜在的治疗方法，用于治疗许多内分泌疾病，包括骨骼发育过早、迟发性性腺功能减退（LOH）和男性乳房发育。

三、芳香化酶抑制剂在男性小儿及青春期疾病中的应用

（一）身材矮小

有关研究表明，应用第三代AI治疗特发性矮小、生长激素缺乏症或体质性青春发育延迟的男性患儿，在不影响其青春期正常发育的同时，可有效延缓其骨成熟，使患儿成年身高有效增加[4]。McGrath N等人在一项研究中发现[5]，AI可以改善短期生长结果，目前尚无证据支持最终成年身高的增加，并且接受来曲唑治疗的患儿中，45%出现了轻微的椎骨形态异常。

（二）先天性肾上腺皮质增生症

AI也被用于治疗先天性肾上腺皮质增生症患儿，患儿由于骨龄超前、有骨骺提前闭合倾向引起身材矮小。有研究表明该治疗对患儿成年身高可产生积极影响[6]。但是AI对先天性肾上腺皮质增生症患儿身高的作用还需进行更多前瞻性研究以明确。

（三）睾丸大细胞钙化性支持细胞瘤

患有睾丸大细胞钙化性支持细胞瘤的患儿会同时合并有异常性早熟及男性乳房发育。应用AI治疗该类患儿，可有效抑制其乳房发育及减慢骨龄异常增长。在总结多例睾丸大细胞钙化性支持细胞瘤患者临床接受AI的治疗案例后[7]，认为AI可有效改善临床表现，因此，对于该类患者而言，阿那曲唑治疗可能是替代睾丸切除术的有效方法之一。但是还需要更多的临床研究来证明。

（四）家族性高睾酮血症患儿

常染色体显性遗传病家族性高睾酮血症的患儿临床表现多出现于1～4岁，出现生长过快，骨龄超前，患儿黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）为青春期前的正常水平，但其T水平高。有临床报道该类患儿接受阿那曲唑、比卡鲁胺、醋酸曲普瑞林联合治疗后[8]，T水平逐渐降低，身高发育逐渐正常。

（五）芳香化酶过量综合征

芳香化酶过量综合征是由CYP19A1基因过度表达引起的常染色体显性遗传病。患儿临床表现为青春期前或围青春期的男性乳房发育、骨龄超前和成人身材矮小。临床报道一例诊断为芳香化酶过量综合征的8岁男性患儿[9]。医生应用来曲唑联合生长激素经过8月的治疗，其身高从137.7 cm增加到144 cm，且骨龄未进一步超前。该报道提示AI联合生长激素治疗方案可作为治疗芳香化酶过量综合征患者的方法之一。

四、芳香化酶抑制剂在成年男性疾病中的应用

（一）迟发性性腺功能减退（LOH）

中老年男性，随着年龄增加，睾丸内分泌功能减退，体内雄激素水平可能会持续、缓慢下降，导致患者出现性欲减退、勃起功能障碍等临床表现。在一项临床研究中[10]，与对照组相比LOH组体重指数（BMI）、E2/T显著升高，而T、睾酮分泌指数（TSI）显著降低。T减少显然与男性性欲低下有关[11]。此外，在男性芳香化酶缺乏和性腺功能减退患者的病例报告中，需要E2和T来增加性欲，然而，这两种激素都不能单独发挥作用，这表明E2在低T环境下的性欲调节中起着必要的作用[12]。Finkelstein等人研究了T和E2对男性性功能的影响[15]。他们发现，当芳构化受到抑制时，服用含或不含芳香酶抑制剂的T会显著损害性功能。Ramasamy等人的一项研究表明[14]，当T水平大于300 ng dl-1且E2水平大于5 ng·dl-1时，接受补充T治疗的男性的性欲会增加。更令人信服的是，在血清T＜300 ng·dl-1的男性中，当E2水平＞5 ng·dl-1时，性欲明显更高。此外，当T水平低的患者接受来曲唑(一种有效的芳香酶抑制剂)治疗时，性欲降低，这表明E2的完全消除和T/E2比的降低过于严重，对男性的性欲产生不利影响[15]。这些研究提供了证据，表明E2和T对于T缺乏的男性的正常性欲都是必要的。临床上，性腺功能减退男性的性欲对T和E2的依赖性表明，谨慎使用芳香酶抑制剂是有道理的，而且T/E2也有影响。T降低E2升高会影响到男性勃起功能，或许AI在男性勃起功能障碍患者的临床治疗中具有潜在的前景[12]。

（二）病态肥胖

随着男性体重指数增加，受试者的外周雄激素芳香化得到增强。肥胖男性显示血浆E2浓度明显增加和T浓度降低[18]。对不育和肥胖男性的研究发现[19,20]，E2/T水平升高与睾丸和脂肪组织中芳香化酶的高表达有关，并且间接证实AI可以降低E2/T和升高血清T水平。

在三项小型研究中，来曲唑或睾丸内酯适用于病态肥胖的男性，明显改善患者的T水平[21,22]。通过治疗使所有患者的T水平正常化，同时抑制了已经升高的E2水平。E2/T比率的这种正常化是有利的，因为T对雌激素受体b的表达具有抑制作用，而雌激素受体b在E2水平高的情况下，可以抑制葡萄糖转运蛋白-4（GLUT-4）的作用，导致胰岛素不敏感。案例研究描述了一个病态肥胖的不育男性患者，用阿那曲唑治疗后，垂体-睾丸轴恢复正常，精子产生和受精率显著改善[23]。然而，T水平也会因体重减轻而改善，这是T水平低的肥胖男性的首选干预措施。

（三）男性乳房发育乳腺癌

AI被广泛地用于绝经后妇女的激素反应型乳腺癌，是由于AI的抑制作用会导致肿瘤雌激素浓度的急剧降低[24]。由于男性乳房发育是由雄激素和雌激素作用之间的不平衡引起，因此，临床试验测试AI是否可以成为治疗男性乳房发育的一种方法。然而，与安慰剂相对比，连续使用阿那曲唑治疗6个月并没有使患者临床症状显著改善[25]。在一组用比卡鲁胺（一种雄激素拮抗剂）治疗的前列腺癌患者中也研究了阿那曲唑，每天1 mg的剂量似乎对预防男性乳房发育有轻微的作用。但是，他莫昔芬在预防男性乳房发育方面更为有效[24,25]。由于这些临床结果不令人满意，目前不建议将AI作为男性乳房发育的一线治疗药物。在绝经后患有乳腺癌的妇女中，长期使用强效AI可使循环E2水平降低88%，但同时也对骨骼产生不良影响[26,27]。由于接受治疗的男性体内的雌激素水平高得多，因此对于男性患者是否同样适用尚待确定。

（四）男性不育症

芳香化酶活性增强会导致男性体内雄激素过度向雌激素转化，造成雌激素浓度过高、雄激素浓度过低，因为外周血中雌激素浓度升高对下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）有负反馈抑制作用，可导致垂体分泌FSH和LH减少，这种状况会损害睾丸的生精功能，造成生精功能障碍。

2017年Shoshany等人的研究得出了相关结论[28]。作者报道了78例E2/T比值偏高的生精功能障碍患者，口服阿那曲唑每天1 mg，疗程4月。治疗结束后95.3%的患者的E2/T比值得到降低，其中有18例少精子症的患者精子浓度和活动精子总数得到提高，而且相关性分析显示活动精子总数增加的幅度与E2/T比值的改善幅度正相关。从以上临床研究可以看出，AI对E2/T比值偏高的生精障碍患者的作用是显著的，大多数E2/T比值过高的生精障碍患者中能从AI治疗中获益。

而2018年的一篇报道则将AI治疗生精障碍的适用范围推广到E2/T比值正常的患者群[29]。作者纳入了15例E2/T比值接近正常的严重少精子症患者（精子浓度＜5×106/ml），予来曲唑每天2.5 mg连续治疗4月。治疗结束后患者的平均精子浓度上升了5.5倍，E2/T比值显著下降。因此作者认为，来曲唑同样能够用于治疗E2/T比值正常的少精子症患者，改善其生精功能。

五、展望

多年来，试验证据逐步积累，E2在男性身体中起着获得和维持骨量，对骨骺的闭合以及促性腺激素释放、性欲、勃起功能和精子生成都具有调控作用。AI治疗的矮小身材男性患儿，其目前临床疗效仍需进一步探索。治疗睾丸大细胞钙化性支持细胞瘤、家族性高睾酮血症和芳香化酶过量综合征等都有着疗效，包括：控制患儿性成熟进展，使患儿身高恢复正常发育。而AI对于先天性肾上腺皮质增生症的应用还需要更多临床试验以明确。AI同样在成年男性患者中有着显著的临床进展：对于LOH、病态肥胖及男性不育症等有着不错的临床效果。对于目前推荐使用雄激素治疗的男性中，雄激素水平确实很低的男性来说，AI是否能够充分刺激雄激素的产生还存在疑问。并且对于T水平低的男性患者，使用AI可能会对性欲产生不利影响。AI对于男性勃起功能障碍的治疗效果仍需进一步临床验证。尽管最近在男性使用AI进行的大多数研究并未显示出对骨骼长期骨骼安全的重大有害影响，但仍然值得关注。

关键词：芳香酶抑制剂；男性疾病

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2021.05.017

中图分类号 R347.91;R459.1;R698.2