刘祖祥，屠文莲，段继洪，曹 玮*

(1.云南省第一人民医院/昆明理工大学附属医院 药学部，云南 昆明 650032；2.景洪市第一人民医院 临床药学科，云南 西双版纳 666100)

在恶性肿瘤治疗中，化疗致恶心呕吐(Chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV)是最常见的不良反应，尤其应用高致吐化疗方案时，若未经任何预防性止吐治疗，CINV发生率高达90%以上[1-2]．严重的CINV会引起患者电解质紊乱、营养不良，导致停止化疗[3]，使肿瘤治疗失败．因此，针对这些患者，制定个体化的止吐方案尤为重要．本文拟通过3例应用奥氮平治疗化疗所致的难治性呕吐并取得成功的经典病例，对临床药师参与个体化治疗方案制定中发挥的作用进行探讨，以期为CINV的治疗提供参考．

1 病例1

1.1 病例资料

患者1，女，38岁，因“子宫内膜样腺癌术后1年，持续腹痛3 d”入院．既往未曾接受过化疗，无饮酒史，有糖尿病病史、妊娠呕吐史．无晕动症及饮酒不良嗜好，无药物、食物过敏史．患者入院后完善相关检查，入院诊断为子宫内膜癌术后肿瘤复发．

1.2 治疗方案

根据《NCCN临床实践指南：止吐2019.V1》[4](以下简称《NCCN指南》，NCCN(美国国立综合癌症网络))及《化疗所致恶心呕吐全程管理上海专家共识》[5]指出，高致吐风险级别化疗首选的综合止吐方案为5-羟色胺3受体拮抗(5-hydroxytryptamine receptor antagonists，5-HT3RA)+地塞米松+NK-1受体拮抗剂，备选方案为5-HT3RA+地塞米松+奥氮平．由于NK-1受体拮抗剂仅有进口药品，价格昂贵，尚未纳入医保报销范围，会增加患者经济负担，且医院尚未配备．因此，根据《NCCN指南》推荐并结合患者实际情况，临床药师共同制定该患者的个体化止吐方案为：昂丹司琼注射液+地塞米松注射液+注射用兰索拉唑．但患者在给予该方案预防性止吐，以及化疗前进行用药教育以消除紧张情绪后仍出现CINV，于是立即肌注盐酸甲氧氯普胺注射液10 mg救性治疗，但效果不佳，临床药师建议联用奥氮平止吐治疗，医生采纳．方案制定后，临床药师在化疗前，为患者讲解化疗的相关知识以解除其紧张情绪，并在化疗前15 min，分别给予静脉推注昂丹司琼注射液8 mg、地塞米松磷酸钠注射液10 mg及静脉滴注兰索拉唑30 mg，预防恶心、呕吐处理．化疗期间，临床药师嘱患者清淡饮食、少食多餐，避免进食过冷或过热食物．化疗第3 d，患者出现持续性呕吐，立即给予肌注盐酸甲氧氯普胺注射液10 mg解救性治疗，但仍不能控制呕吐．临床药师建议临床医师加用奥氮平片10 mg，口服，1次/d，医师采纳．第4 d查房，患者自诉呕吐次数较前减少，自第5 d起患者未再发生呕吐反应．

1.3 用药分析

由于与CINV关系最密切的神经递质为多巴胺、5-羟色胺、P物质和胆碱能毒蕈碱、组胺等[6-7]，而奥氮平可通过拮抗多巴胺受体、5-羟色胺受体、胆碱能毒蕈碱样受体、组胺受体等与上述相应的递质结合而发挥止吐作用．临床研究[8-12]表明，奥氮平能显著提高患者急性、迟发性、全程和爆发性CINV完全控制率．2016年，ESMO(欧洲肿瘤内科学会指南)把奥氮平纳入防治爆发性呕吐的药物选择[12]．在本病例中，临床药师经过分析认为，该患者的呕吐为化疗所引起的爆发性、难治性呕吐．因此，建议加用奥氮平10 mg，口服，1次/d，进行止吐治疗，临床医师采纳并取得了较好的止吐效果．该案例表明，对于难治性CINV的年轻女性患者，在未获得阿瑞吡坦治疗时，患者应用奥氮平可得到合理、安全、有效的治疗，值得临床推广使用．此外，此案例还可作为医疗机构临床药师开展处方点评的依据．

2 病例2

2.1 病例资料

患者2，女，69岁，因“腰部疼痛3月余”入住肿瘤内科．既往无慢性呼吸系统疾病、精神疾病及便秘史．入院疼痛数字评分法(Numeric rating scale，NRS)评分为7～8分，给予盐酸羟考酮缓释片10 mg，口服，1次/12 h，联合加巴喷丁胶囊0.1 g， 口服，3次/d，镇痛治疗，并完善颅脑、胸、腹部CT检查，以及腰椎正侧位MRI、血常规、肝肾功等检查．除肝功能指标中谷丙转氨酶(ALT)68 U/L、 谷草转氨酶(AST)60 U/L稍高于正常值外，其余未见明显异常．入院诊断：1)左肺上叶恶性肿瘤(腺癌，Ⅳ期)；2)肺继发恶性肿瘤；3)肝继发恶性肿瘤；4)骨继发恶性肿瘤．

2.2 治疗方案

患者入院第5 d，排除化疗禁忌给予培美曲赛联合顺铂(AP)方案化疗，具体用药为：0.9%NS100 mL+注射用培美曲塞二钠800 mg，静脉滴注，第1 d；顺铂注射液40 mg，静脉滴注，第1～3 d．并在化疗前1 d给予醋酸地塞米松片4 mg，口服，2次/d，连服3 d预防过敏反应．化疗前15 min给予静脉推注昂丹司琼注射液8 mg、静脉滴注兰索拉唑30 mg及多烯磷脂酰胆碱注射剂465 mg预防恶心、止吐、保肝预处理．第6 d患者诉呕吐，无法进食，睡眠差．临床医师加用奥氮平片10 mg，口服，1次/d，止吐．第8 d下午16:07患者发生爆发痛，立即皮下注射盐酸吗啡注射液10 mg救性治疗后，NRS评分在3分以下，未诉头晕、口干、便秘及下肢水肿，食欲及睡眠较前明显改善．第9 d早上08:30查房，患者处于嗜睡状态，瞳孔轻微缩小，临床医师考虑为吗啡中毒反应，立即静注盐酸纳洛酮注射液0.4 mg，观察患者处于嗜睡状态，0.5 h后再次给予纳洛酮注射液0.8 mg，患者仍处于嗜睡状态，急诊行CT检查未见脑血管意外．而临床药师认为该患者出现的嗜睡与盐酸吗啡注射液无关，为奥氮平引起的嗜睡不良反应，建议停用奥氮平，医师采纳，未再给予盐酸纳洛酮注射液，22:00患者逐渐清醒．第10 d早上08:30查房，患者神清，对答自如．

2.3 用药分析

本例患者规范化给予盐酸羟考酮缓释片镇痛治疗、注射用培美曲塞联合顺铂注射液化疗，此化疗方案属于含顺铂的高致吐方案，且阿片类药物盐酸羟考酮缓释片的联合使用会加重该患者恶心呕吐，因此，给予5-HT3RA+质子泵抑制剂+地塞米松三联止吐方案，疗效不佳后联合奥氮平片10 mg止吐．期间患者发生爆发痛时，皮下注射盐酸吗啡注射液10 mg解救治疗，16 h后患者出现嗜睡及瞳孔轻微缩小，临床医师考虑为盐酸吗啡注射液中毒给予盐酸纳洛酮注射液解救后，患者仍未清醒．而临床药师认为虽然盐酸吗啡注射液具有嗜睡、呼吸抑制等不良反应，但其半衰期为1.7～3.0 h，一次给药镇痛维持4～6 h，患者注射吗啡16 h后出现嗜睡状态，加之给予盐酸纳洛酮注射液拮抗无效，因此，考虑嗜睡与吗啡无关．据报道[13]，奥氮平的不良反应主要是嗜睡、体质量增加，偶见头晕、外周水肿、静坐不能、食欲增强、口干、便秘、直立性低血压．该药引起嗜睡的作用机制为对多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、组胺、乙酰胆碱受体的阻断作用和/或γ-氨基丁酸(GABA)激动作用所导致，其中组胺H1受体及肾上腺素能受体起主要作用[14]．此外，奥氮平主要经过肝脏代谢，老年人较年轻人半衰期延长，嗜睡反应与剂量及治疗时长呈正相关．《NCCN指南》[4]推荐奥氮平的标准剂量为5～10 mg，1次/d，疗程2～3 d．但奥氮平10 mg，口服，1次/d，常引起老年人嗜睡．2014年，中国临床肿瘤学会(CSCO)和中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员(CRPC)开始推荐奥氮平(2.5～5.0 mg, 1次/d)作为CINV的解救性治疗[5,15-16]．而该患者应用奥氮平引起嗜睡的主要因素为：1)老年患者，药物在体内的半衰期延长；2)奥氮平使用剂量10 mg，口服，1次/d，已超过文献[5]报道的剂量(2.5～5.0 mg，1次/d)；3)该患者伴轻度肝功能损害，而该药物消除半衰期延长，且女性平均消除半衰期也会延长导致清除率下降[16]．以上诸多因素导致药物在该患者体内蓄积而发生嗜睡不良反应．患者停用奥氮平后，未再出现嗜睡，表明患者嗜睡为奥氮平引起．综上所述，在本案例中，临床药师建议临床医师在应用奥氮平治疗CINV引起难治性呕吐的老年患者时，须减少用药剂量和疗程，警惕嗜睡不良反应的发生，对该患者的治疗起到积极的作用．

3 病例3

3.1 病例资料

患者3，女，40岁，因“诊断右肺癌9月，咳嗽、腰背痛1周”入院．患者于2017年3月确诊右肺小细胞肺癌(T1N3M1，IV期)，期间外院曾间断行3周期紫杉醇联合卡铂(TC)方案化疗．第2、第3周期化疗后患者均出现胃肠道反应Ⅲ度，经对症处理后缓解．患者第3周期化疗结束疗效评价稳定(SD)，期间曾发现下肢静脉血栓，长期服用华法林钠片2.5 mg，口服，1次/d，抗凝治疗，监测国际标准化比值(INR)控制在2～3之间．

3.2 治疗方案

入院第1 d给予盐酸吗啡缓释片20 mg，口服，1次/12 h，联合加巴喷丁胶囊0.1 g，口服，3次/d，镇痛，并完善血常规、肝肾功、凝血功能等相关检查．入院第3 d排除化疗禁忌给予吉西他滨联合顺铂(GP)方案化疗，用药为：0.9%NS100 mL+注射用盐酸吉西他滨1.8 g，静脉滴注，第1 d、第8 d；0.9%NS500 mL+顺铂注射液40 mg，静脉滴注，第1～3 d．并在化疗前15 min分别给予静注盐酸托烷司琼注射液5mg、地塞米松磷酸钠注射液10 mg，0.9%NS100 mL+注射用兰索拉唑30 mg，预防恶心呕吐处理．第6 d患者出现持续性呕吐，给予盐酸甲氧氯普胺注射液10 mg解救性治疗．第7 d早上08:30查房患者呕吐仍无明显改善，临床医师申请外购阿瑞匹坦止吐治疗，但临床药师建议可加用奥氮平片10 mg，口服，1次/d，进行止吐，医师采纳建议．自第9 d起，患者未诉呕心、呕吐，也未发生嗜睡．

3.3 用药分析

阿瑞匹坦为细胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)抑制剂、细胞色素P450 2C9酶(CYP2C9)诱导剂与华法林合用可使后者谷浓度下降34%，INR值缩短14%．而患者长期口服华法林，不建议使用阿瑞匹坦．临床药师考虑该患者具有高危致吐的个体因素：年轻女性，既往曾有化疗呕吐史，并联用阿片类镇痛药盐酸吗啡缓释片等，且本次应用含顺铂高致吐方案化疗，给予5-HT3RA+质子泵抑制剂+地塞米松联合止吐方案，患者仍出现难治性的延迟性呕吐，应给予奥氮平片10 mg，口服，1次/d，加强致吐治疗，医师采纳．

奥氮平与阿瑞匹坦联合治疗相比较[17]，在治疗CINV的Ⅲ期临床试验中，奥氮平更有利于治疗CINV．研究[18]表明，在高致吐性化疗中奥氮平对急性CINV的控制不劣于阿瑞匹坦，且对延迟性CINV的控制优于阿瑞匹坦，并在我国人群中具有较好的安全性．奥氮平联合托烷司琼、地塞米松可有效防治中高度致吐风险化疗方案所致的CINV, 对延迟性CINV预防效果更加明显[19]．该患者应用奥氮平治疗延迟性CINV的效果明显，并避免了阿瑞吡坦与华法林之间的相互作用．此案例提示临床药师在参与临床查房时应重视药物相互作用，保障患者用药安全、有效．

4 讨论

近年来，奥氮平已被用于肿瘤相关难治性呕吐的治疗，并显示出较好的临床疗效，值得临床推广应用．从上述分析可知，临床药师在参与难治性呕吐病例的治疗中，其最基本、最重要的职责是提供专业化的用药建议，并熟悉各种药物药理作用、药动及药效学特点、药物相互作用及不良反应等．此外，临床药师结合患者临床症状参与制定个体化止吐方案时，还要做好药学教育及监护，要及时发现药品不良反应及相互作用，并发挥自身在药理学、药物治疗学方面的优势，及时与临床医师沟通，从而制定安全、有效、科学的治疗方案，实现个体化给药目标，为医疗安全保驾护航．