张帆，颜娟，张志林，田龙，任成波，宋晓,

1河北北方学院,河北张家口 075000；2河北北方学院附属第一医院

靶向治疗具有针对性强、不良反应小、毒性低等特点，在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中的应用越来越广泛，其中研究较多的是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。EGFR是一种跨膜受体，当胞外区与相应配体结合后，将信号由胞外传到胞内，并激活下游信号通路，如PI3K-AKT-mTOR通路和SOS-Ras-RAF-MEK-MAPK通路等[1]；在减少癌细胞自噬

基金项目：河北省张家口市科学技术研究与发展计划项目(182115H)。

通信作者：宋晓(E-mail: congcongdad@163.com)

的同时，又可以促进癌细胞中的生长因子分泌增加，从而实现癌细胞无限增殖，进入“疯长-分裂”的恶性循环模式[2]。突变后的EGFR即使没有发生胞外配体与受体结合，也可以进行自激活，使得信号正常向下游传导。因此，当EGFR过表达或活性增强(突变后)就会启动该模式，导致肿瘤发生。EGFR抑制剂大体上分为两大类，第一类为单克隆抗体，第二类为酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，分别在细胞外、内发挥作用。EGFR-TKI可与EGFR突变基因编码的酪氨酸激酶区域结合,而该区域原本应与细胞内ATP 结合，从而阻断信号向下游传导，在切断信号通路的同时，由EGFR突变基因控制的肿瘤细胞增殖、转移及侵袭也被间接抑制[3]。本研究对EGFR-TKI在NSCLC治疗中的应用作一综述。

1 EGFR-TKI在NSCLC治疗中的应用

1.1 第1代EGFR-TKI 第1代EGFR-TKI代表药物为吉非替尼(分子式为C22H24ClFN4O3，相对分子质量为446.9 g/mol)和厄洛替尼(分子式为：C22H23N3O4，相对分子质量为393.4 g/mol)，二者均属于可逆性EGFR-TKI，为喹唑啉类衍生物。第1代EGFR-TKI主要针对敏感突变型EGFR，且有较高的抑制活性。一项随机、开放Ⅲ期临床研究(IPASS)将吉非替尼确定为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗药物[4]。另一项随机、开放Ⅲ期临床研究(ENSURE)将厄洛替尼与传统化疗方案进行对比，结果显示厄洛替尼组与传统化疗组的中位无进展生存时间(PFS)分别为11.0、5.5个月，中位总生存期(OS)分别为26.3、25.5个月，客观缓解率(ORR)分别为62.7%、33.6%；证实厄洛替尼具有更大的生存获益，并进一步确立了厄洛替尼作为NSCLC的一线治疗地位[5]。

1.2 第2代EGFR-TKI 第2代EGFR-TKI代表药物为阿法替尼(分子式为C24H25ClFN5O3，相对分子质量为485.9 g/mol)和达克替尼(分子式为C24H25CIFN5O2，相对分子质量为488 g/mol)，二者均属于不可逆性抑制剂。第2代EGFR-TKI主要对抗对第1代EGFR-TKI产生耐药的突变。另外，阿法替尼还是非经典突变患者的首选药物[6]，可明显提高EGFR非经典突变(如L861Q、G719S等)患者的生存获益，而第1、3代EGFR-TKI均未发现有该特点。新近的一项Ⅲ期头对头研究(ARCHER1050)对比了达克替尼和吉非替尼在治疗EGFR敏感突变患者中的疗效，结果显示患者的中位PFS分别为14.7、9.2个月，中位OS分别为34.1、26.8个月[7,8]；该研究肯定了达克替尼的一线治疗地位，证实其是众多抑制剂中首次显示出可显著提高患者OS的药物。

1.3 第3代EGFR-TKI 第3代EGFR-TKI代表药物为奥希替尼(分子式为：C28H33N7O2，相对分子质量为499.6 g/mol)，是一种苯胺基嘧啶化合物。与第1、2代EGFR-TKI不同的是，奥希替尼具有以下3个特点：①不同于第1代可逆性抑制剂，奥希替尼与靶点的结合是不可逆的，即奥希替尼可通过与EGFR酪氨酸激酶中的半胱氨酸-797残基结合，形成不可逆共价键而发挥作用；且能更有效地抑制T790M突变细胞系中的磷酸化反应，也能更有效地抑制下游信号转导底物(p-AKT、p-ERK)表达。②与第2代EGFR-TKI相比，奥希替尼对野生型EGFR的患者表现出较好的疗效[9]。③奥希替尼具有选择性。

奥希替尼的选择性表现为：①对抗突变型EGFR的效力强于野生型EGFR，尤其是对抗L858R/T790M EGFR突变的效力可增强将近200倍[9]。②对EGFR T790M耐药突变型具有特异性。为评估不同EGFR-TKI的治疗特异性，有研究建立了一个体外模型，在该实验中奥希替尼治疗EGFR T790M耐药突变的血药浓度较宽范[10]，而对于那些没有明确T790M突变的NSCLC患者，尤其是在接受奥希替尼治疗之前服用了其他EGFR-TKI的患者，其OS、PFS均较低[11]。③奥希替尼对不同的联合突变类型表现出不同的生存获益。一项研究以T790M突变联合L858R突变以及T790M突变联合外显子19突变患者为研究对象，结果显示其在接受奥希替尼治疗后，后者获得了更大的生存获益[12]。但导致这一差异的原因尚不清楚。有研究提出，相较于L858R突变，外显子19突变对EGFR-TKI更敏感，但这一观点仍处于假设阶段，尚未在离体细胞实验中被证实。基于现有的临床前研究结果，可以证实作为选择性抑制剂的奥希替尼具有持续的抗肿瘤活性[13]。

奥希替尼已成为EGFR-TKI治疗后进展患者和携带T790M耐药突变患者的一线标准治疗方案，且已被一项随机Ⅲ期临床试验(AURA3)证实[14]，并被收入NCCN指南。该实验观察了奥希替尼(奥希替尼组)与传统含铂双药化疗方案(传统化疗组)治疗NSCLC的疗效，结果显示其中位PFS分别为10.1、4.4个月，ORR分别为71%、31%，中位生存时间分别为9.7、4.1个月；证实奥希替尼治疗NSCLC的中位PFS、ORR及中位生存时间均较传统治疗方案明显提高[14]。该实验不仅在治疗效果上肯定了奥希替尼的一线地位，还进一步评估了其安全性；结果显示，奥希替尼组≥3级治疗相关不良事件(AE)发生率低于传统化疗组，但进行性间质性肺病(ILD)发生率高于传统化疗组。另外一项体外实验发现，奥希替尼并没有对胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)和胰岛素受体显示出活性，并且这一观察结果在体内研究中得到了证实[9]，表明奥希替尼发生高血糖相关的剂量限制性毒性的风险比较低。

奥希替尼在治疗中枢神经系统(CNS)转移癌方面也表现出了很大优势[15～18]。不同类型的NSCLC发生CNS转移癌的概率也不同，更常见于EGFR突变阳性的患者。该类患者目前的治疗方法有手术、局部放疗或蛛网膜内注射化疗药物，但是这些治疗不仅不良反应大，且由于血脑屏障使得药物渗透性差，不容易进入转移病灶部位而发挥作用。而相较于传统化疗药物，第1、2代EGFR-TKI对早期的CNS转移癌均有一定作用[19～21]。还有研究证实，奥希替尼相较于其他第1、2代EGFR-TKI具有更强的血脑屏障渗透性，其安全性也是可控的[22,23]。因此，奥希替尼成为EGFR突变阳性患者发生CNS转移后的有效选择。

2 EGFR-TKI联合其他药物在NSCLC治疗中的应用

目前为止，被人们所知晓的EGFR基因共发生3次突变。第1次突变为经典的21外显子的L858R突变和19外显子的delE746-A750缺失[24,25]；第2次突变中，60%的突变为T790M突变；第3次突变则为野生型的EGFRT790M突变。针对EGFR不断发生突变所导致的耐药现象，产生了1、2、3代EGFR-TKI，而目前发现的第3代EGFR-TKI耐药的原因复杂多样[26,27]。一种EGFR-TKI并不是针对单一靶点起作用，而是对多种突变基因型的肿瘤细胞起效。第1代EGFR-TKI吉非替尼除对EGFR第1次激活突变的细胞敏感外，还能抑制发生C797S突变和L844V突变的细胞；第2代EGFR-TKI阿法替尼除了控制已知的野生型EGFR和激活突变的细胞外，还能很好地抑制Q791R(克隆2372，A>G)突变、二代突变L718Q和L844V以及del E746-A750/C797S突变细胞。以上发现为治疗第3代EGFR-TKI耐药提供新思路：如果对第3代EGFR-TKI耐药患者发生的是C797S突变，而T790M突变为阴性，那么可以对该患者重新启用第1、2代EGFR抑制剂。除发生在EGFR基因上的突变外，还有一些突变发生在信号传导的旁路途径，从而使晚期NSCLC患者不断发生新的获得性耐药，如HER2扩增、RAS突变、EMT、PTEN缺失等。随着对这些机制研究的不断深入，也为EGFR-TKI耐药及联合用药提供了新思路。

2.1 EGFR-TKI联合自噬诱导剂或自噬抑制剂 一个患者是否发生EGFR突变决定了其适用自噬诱导剂还是抑制剂。若NSCLC患者为非EGFR突变所致的耐药，则可以使用自噬诱导剂，通过诱导细胞自噬性死亡，而增强NSCLC患者对EGFR-TKI的敏感性，甚至会使耐药患者对EGFR抑制剂再次获得敏感性；反之，对于因EGFR突变而获得耐药的患者，需通过抑制细胞自噬性死亡而提高细胞对EGFR-TKI的敏感性。对于PTEN缺失的耐药患者，Kenneth等[28]发现，PPARγ激动剂联合EGFR-TKI可诱导ATG5基因沉默的PTEN缺失细胞的自噬性细胞死亡，从而减轻耐药性。

2.2 EGFR-TKI联合抗血管生成药物 一项Ⅲ期临床试验对比了EGFR-TKI联合贝伐单抗与EGFR-TKI单药治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效，结果显示联合组中位PFS更长、ORR更高[29]。但该研究不包括EGFR罕见突变患者，仍需更多的临床试验来确定EGFR罕见突变患者是否能从中获益。

2.3 EGFR-TKI联合蛋白络氨酸激酶2(PTK2)抑制剂 无论EGFR-TKI耐药的NSCLC患者发生哪种突变类型，均会发生PTK2高磷酸化表达。最新发布的一项Ⅰ期细胞实验评估了EGFR-TKI联合PTK2抑制剂在PC-9/PEM细胞株中的作用，结果显示可显著抑制细胞增殖，并分析其作用机制可能与降低PTK2高磷酸化表达、通过抑制AKT途径来诱导癌细胞凋亡、使耐药细胞再次对EGFR抑制剂敏感等有关[30]。

综上所述，临床上可通过EGFR-TKI联合自噬诱导剂或自噬抑制剂、抗血管生成药物、蛋白络氨酸激酶2抑制剂等，提高耐药NSCLC患者的治疗效果。EGFR-TKI为EGFR突变的NSCLC患者带来了可观前景的同时，也面临新的挑战：①信号传导通路中各个突变机制之间有着复杂联系，并不是单线联系，利用这一点是否可以从抑制上游信号层面或者旁路途径来对抗新的耐药机制；②当EGFR-TKI单药治疗无效时可否考虑与其他药物联合治疗，而与其他药物联合应用时是否又存在治疗时间的要求；③正如前文叙述，C797S只是第3代EGFR-TKI耐药的原因之一，那么其他形式的第3代EGFR-TKI耐药突变产生后，可否重新启动第1、2代药物，所以对于第1、2、3代药物是否有最佳的治疗顺序尚未可知；④目前对于EGFR罕见突变的研究甚少，其机制并不十分明确，尚有新的突变未被发现，而且EGFR-TKI对于此类患者的疗效差异仍需继续研究。