吴英杰，焦婷婷，吴 琪，付小宇，张新雪，赵宗江

（北京中医药大学 中医学院 北京 102488）

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）是全球的公共健康问题之一，其发病隐匿、知晓率低、病情迁延、预后较差，严重威胁着人们的健康。2017年有分析表明[1]，中国成人CKD未标化患病率为13.39%，女性患病率为14.41%，男性10.17%，60岁及以上老年人群患病率19.25%，60岁以下人群8.71%。综合评估中医与西医对CKD的疗效，发现中医药在延缓肾衰竭的进展、降低蛋白尿水平、延长非透析治疗时间、减轻患者临床症状、提高患者生存质量等方面具有独特的优势。有关慢性肾脏病中医证候的研究发现[2-4]，以肾阳虚衰为表现的证型在本虚证中占有较大比重，值得我们深入研究与思考。本文从慢性肾脏病肾阳虚证证候探析与现代应用两方面，对慢性肾脏病肾阳虚证进行阐释，为进一步开展慢性肾脏病肾阳虚证的系统研究奠定基础。

1 慢性肾脏病肾阳虚证证候探析

1.1 理论渊源

中医和西医由于文化背景、思维模式的不同，衍生出对人类疾病规律研究的两种不同方式。中医学注重整体观，从宏观角度对疾病进行诊断与治疗，西医学则更注重微观和局部，运用先进的技术进行疾病的诊断与治疗。正是由于中医与西医的不同属性和特点各异，在实践过程中，两者相辅相成，密不可分，形成了现阶段中西医结合临床诊疗所采用的最为广泛的模式——病证结合，以期得到优化的临床疗效，同时充分体现了中医与西医两大不同医学模式的应用特点，这也是中西医结合的重要成果，更是中医应用于现代临床的必然需求[5]。

中医对疾病发展过程中“病”、“证”有独特的认识：“病”即疾病，是指在一定致病因素作用下，机体阴阳失调、脏腑功能失常而出现的一个完整的病理过程。“证”即证候，指疾病发展过程中某一阶段的病理概括。由于“证”只概括疾病过程中的某一阶段，为了从整体上把握疾病规律，应采取辨证论治与辨病论治相结合的诊疗模式。现阶段，大力推广与普遍应用的病证结合模式大致可分为以下两种：一是以传统中医理论为纲的辨中医之病与辨中医之证相结合；二是利用现代医学与中医辨证相结合，各取所长，优势互补[6]。第一种中医辨病结合辨证模式，慢性肾脏病多属中医“水肿”、“虚劳”、“血尿”、“关格”等范畴[7]。肾阳虚证[8]多见：腰膝酸楚，乏力气促，肢寒怕冷，精神不振，下肢水肿，夜尿增多，性欲减退，发槁齿摇，舌象多见色淡苔白，脉象多见沉迟无力。从第二种现代医学诊断疾病结合中医辨证论治来看，慢性肾脏病诊断标准[9]：(1)肾脏损害≥3个月，有或无肾小球滤过率降低。肾脏损害指肾脏的结构或功能发生异常，包括：肾脏病理形态学异常，或出现肾损害的指标。(2)eGFR＜60mL·(min·1.73m2)-1，持续3个月以上，有或无肾损害。由于西医对疾病的诊断相较于中医疾病诊断明确，故病证结合模式为临床上运用最多的模式，也更符合医学发展的需要。慢性肾脏病肾阳虚证的研究是在病证结合理论的指导下进行的，即采用西医的疾病诊断标准结合中医证候辨证标准，集现代技术对疾病的精确诊断与中医对证候的辨证论治的优点。

1.2 病因病机

慢性肾脏病是内外合邪共同作用的结果，该病病机错综复杂，病位涉及肾、肝、脾、肺、心诸脏，发病主要与肺、脾、肾三脏关系密切，外因主要是风、寒、湿等六淫之邪，内因主要是正气亏虚，又可因七情内伤、饮食失宜，劳累过度等导致，病情迁延不愈、失治勿治导致疾病进一步发展，正气衰败是其根本，正虚以肾阳虚常见，肾阳亏虚，气化无权，肾关开阖不利，水液代谢失常，聚湿生痰，日久成瘀，则见水肿、关格、血尿，可见肾阳虚为关键病机。肾阳亏虚，日久不愈，会加重慢性肾脏病进程，二者互为因果，相互影响。杨氏[10]认为慢性肾脏病有轻重之分，发病机理复杂多变，可以概括为虚实互见，寒热错杂。病位责之肾、脾二脏，严重时可波及肝、肺、三焦、膀胱等脏腑。正虚是慢性肾脏病之本，以肾阳虚多见，阳气衰微不能化气行水，水邪泛溢为患，主以温补肾阳大法扶正。张氏[11]认为慢性肾脏病病因病机复杂，既有正气损耗，又有实邪阻遏，此病属本虚标实、虚实夹杂之证，以虚证为主，此外，他还认为肾病多存在肾之阴阳两虚，不过轻重不同而已，主要为肾阳虚证和肾阴虚证。

1.3 中医辨证和微观辨证

魏氏[12]采用“病证结合”方法，选取IgA肾病且肾阴虚证或肾阳虚证患者作为研究对象，将基因芯片技术运用到肾阳虚证与肾阴虚证基因表达谱的研究中，通过基因芯片杂交，而后进行扫描分析，发现于肾阳虚证患者中检测出的差异表达基因与肾阴虚证患者存在诸多不同，具体差异数目高达145条，在一定程度上为中医辨证分型提供科学依据。李氏[13]在研究尿渗透压与CKD患者肾阴虚、肾阳虚的辨证关系中发现，CKD患者尿渗透压检测结果与中医症状积分呈显著相关，即在肾阳虚患者中，中医症状积分越高，尿渗透压结果越低，肾阴虚则与之相反。蓝氏[14]检测了168例肾阳虚型和肾阴虚型的慢性肾脏病患者甲状腺激素含量，结果显示慢性肾脏病肾阳虚组与肾阴虚组的T3、T4含量有显著差别，肾阴虚组T3、T4含量较高，而肾阳虚组较低，这提示了血清T3、T4浓度的变化与慢性肾脏病的辨证分型有一定的关系。

2 慢性肾脏病肾阳虚证的现代应用

2.1 证候研究

近年来，关于慢性肾脏病肾阳虚证的辨证要点研究多集中在不同医家或学者的临床经验总结和采用先进的统计方法等方面。巴氏[15]在研究保肾巴布剂穴位贴敷对慢性肾脏病患者生存质量的影响时，对肾阳虚证的辨证标准定义为：主症为腰膝冷痛，畏寒肢冷，夜尿增多；次症为面色白，大便稀溏，面浮肢肿，男子阳痿、滑精，女子宫寒、白带清稀；舌淡苔白，脉沉细无力。李氏[16]在慢性肾脏病肾虚证患者尿液渗透压状况分析的研究中，将肾阳虚中医辨证进行定义，主证:腰酸腿软，肢疲乏力，浮肿，畏寒喜暖，脉沉细；次证：肢冷，大便溏，夜尿清长；苔白滑。刘氏[17]在研究右归丸治疗肾阳虚型慢性肾脏病2-3期的临床疗效时，参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》关于慢性肾功能不全肾阳虚证标准，定义为：主症：畏寒怕冷、下肢水肿；次症：小便清长、神疲气怯；舌苔脉象：舌体胖大，苔白，脉沉。高氏[18]等通过肾阳虚证候评分量表，运用SPSS软件对300例肾阳虚证患者的症状进行筛选，以此对较高频率的辨证因子进行聚类分析，结果认为畏寒、腰背发冷、肢冷、腰膝酸痛为其主症，使肾阳虚证辨证更为客观，也更为细化。总体来看，各医家或学者对慢性肾脏病肾阳虚证的辨证标准存在一定程度的不同，大多认为主症多见畏寒怕冷、腰膝酸痛，次症多见夜尿增多、下肢浮肿，舌脉多见舌淡苔白，脉沉迟无力。但目前来看，慢性肾脏病肾阳虚证在标准化方面存在欠缺，须进一步深入研究，明确证候，便于临床诊疗。

随着科学技术的不断进步，在医学研究中，代谢组学、基因组学和蛋白质组学起到了起到了十分重要的作用，扩大了对疾病的研究范围。董氏[19]在Ⅲ期慢性肾病肾阳虚证患者尿液代谢组学特征的研究中发现，将25个存在差异性的代谢物质进行统计分析，与标准品相比之后，认为丙氨酸、脯氨酸、马尿酸等为差异物质的重要成分，以此为基础，可以将阳虚与非阳虚区分开来，为我们进行慢性肾脏病肾阳虚证特异性指标的筛选提供了思路。此外，基因表达谱的应用在中医证候本质研究中发挥了重要作用，魏氏[12]在研究中发现，肾阳虚组和正常组两者间差异基因表达存在特征图谱，差异表达的基因数目共计75条，将其按功能进行分类,主要体现在免疫应答机制、细胞信号转导、细胞凋亡、细胞运动过程、离子通道、DNA结合、蛋白质合成等方面。刘氏[20]采用多元统计方法，探讨慢性肾小球肾炎证候分布特点，结果显示，病位证素为肾、脾、肝，病性证素主要是气虚、阴虚、阳虚，“虚”为本病的第一病性总要素，同时得出阳虚与中性粒细胞百分比负相关，可能作为临床辨证的参考依据之一，采用统计分析方法中的降维思想研究中医证候，更有利于客观证据与专业技术相结合，弥补传统辨证方法中主观性缺陷，为证候规范化研究提供思路。

2.2 临床研究

针对畏寒怕冷、腰膝酸痛、下肢浮肿、夜尿增多，舌淡苔白，脉沉等肾阳虚证的表现，临床上以温补肾阳为主要治法。真武汤为温阳化气利水名方，刘氏[21]将辨病与辨证相结合，认为津液代谢异常主要责之于肾，肾阳虚患者凡见水饮内停，大多可在真武汤基础上加减治疗，是以附子为君，重在温补命门、化气利水，白术、茯苓为臣，责之健脾利水，白芍、生姜为佐，白芍佐制附子温燥而益阴，生姜佐助附子水液下行，全方温阳散寒、化气行水，现代临床可广泛应用于糖尿病肾病，慢性肾功能衰竭阳虚水泛。杨氏等[22]认为慢性肾脏病多见肾阳虚，常采用温补肾阳法，多以附子组方治疗，具体用药为附子、淫羊藿、杜仲等。现代药理研究表明，附子能够扩张肾脏血管，以此增加肾血流量，缓解临床症状。此外，杨氏等[23]对于肾阳虚证兼见瘀血阻滞、痰浊湿热等，强调重用附子配伍活血化瘀、清热利湿等药物，标本兼治，温肾祛邪。曾氏等[24]将慢性肾盂肾炎肾阳虚患者随机分为治疗组33例给予鹿茸补涩丸加减，对照组30例给予抗生素治疗，结果显示治疗组总有效率优于对照组，该组方以附子、肉桂、鹿茸为君药，温肾益精；补骨脂、菟丝子补益肝肾助阳，人参、黄芪、山药同补肺、脾、肾，共为臣药；佐以桑螵蛸补肾涩精，诸药合用，提高机体免疫力，改善血液循环，减少复发。由此可见，慢性肾脏病肾阳虚衰多以温补肾阳为主，同时兼顾其标，水饮内停则化气利水，瘀血阻滞则活血化瘀，痰浊湿热则清热化痰祛浊，标本兼治，虚实同调。

2.3 疗效评价

慢性肾脏病的中医临床研究，除了慢性肾脏病的诊断与治疗外，针对疾病进行治疗后的疗效评价在整个系统研究中也应占重要地位。目前，对于慢性肾脏病肾阳虚的疗效评价多是通过治疗后症状积分（多参照《中药新药临床研究指导原则》（试行））来衡量是否显效，结合eGFR、肌酐、尿素氮、尿蛋白等指标的改善情况。但存在一部分问题，比如缺乏统一标准的证候评价量表，实际操作性差、主观性强，评价指标降低但症状不缓解等问题，导致对治疗药物、手段的疗效不能进行准确评估。近年来，部分医家在不断拓展疗效评价体系。巴氏[13]采用保肾巴布剂穴位贴敷干预慢性肾脏病，在评价疗效时，将两组治疗前后生存质量分析纳入结果的统计中，拓展了中医治疗疾病疗效评价的内涵。同时，周氏[25]认为，现有的评价指标如肌酐等，已经不能满足我们对肾脏疾病的评价，对胱抑素C、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、肾损伤分子-1等研究，为进一步深入评价提供可能。谭氏[26]通过建立右归丸治疗肾阳虚证疗效相关的7个差异表达蛋白相互作用网络发现，右归丸治疗肾阳虚证患者后，C3、C5均出现差异表达，且与上述网络中多个蛋白发生作用，参与执行多个功能，提示右归丸治疗肾阳虚证主要从补体激活、体液水平调节等多个方面调控，其中对补体系统的相关调控可能是其促进机体免疫平衡的重要机制，该研究为我们寻找肾阳虚证新型疗效评价指标提供了思路。许氏等[27]在前期拟定的肾阳虚差异表达基因谱的基础上，对17例肾阳虚患者给予右归丸治疗4周，采用半定量诊断标准进行肾阳虚证疗效评价，同时采用RT-PCR技术对患者干预前后的相关免疫基因表达进行定量检测，在说明肾阳虚与免疫系统相关性的同时，也为从基因表达方面评价肾阳虚证疗效提供了可能。此外，已有学者认识到社会学指标的重要性，建议生物学指标与社会学指标要结合起来应用[28]。总之，目前对于慢性肾脏病肾阳虚证的评价方法多集中在病证结合方面，即客观检查指标和中医证候积分法联合，在客观检查指标方面，除外eGFR、尿蛋白等常用指标外，研究者不断拓展新兴研究指标。同时，尚有部分学者通过纳入生存质量量表，甚至社会学指标进行疗效评价，使疗效评价方法更多元，更准确。

3 慢性肾脏病肾阳虚证特点的讨论

3.1 理论特点

慢性肾脏病肾阳虚证是在中西医结合与病证结合思想指导下发展起来的，主要分为中医辨病结合辨证论治和现代医学诊断疾病结合辨证论治。随着现代医学的发展，现在以西医辨病与中医辨证的病证结合模式为临床上运用最多的模式。慢性肾脏病肾阳虚证的发病病机中，慢性肾脏病与肾阳亏虚相互影响，慢性肾脏病的持续存在可能会导致肾脏虚损，阳气亏虚；而由于先天或后天因素导致的肾阳虚证，也会影响慢性肾脏病的发生与发展。在中医辨证与微观辨证的研究中发现，甲状腺激素水平、尿渗透压等现代医学实验室指标应用于肾阳虚证的辨证，为病证结合研究提供了临床实践基础。此外，基因表达图谱的使用，更是从基因层面，对肾阳虚证的辨证提供科学可靠的依据。

3.2 现代应用

在既往的慢性肾脏病肾阳虚证的临床研究中，研究者对肾阳虚证的辨证缺乏标准和规范，难以达成共识，同时，由于慢性肾脏病肾阳虚证辨证标准存在问题，也不利于推广与应用。目前的研究中，寄希望于研究者通过科学的研究方法与先进技术，如蛋白组学、代谢组学、基组学等新兴技术、以及多元分析方法等，探寻、抽提慢性肾脏病肾阳虚证的特异性指标，制定出其系统、完善、规范化的辨证标准和临床评价体系。

4 总结与展望

综上所述，慢性肾脏病肾阳虚证立足于病证结合，进一步拓展了中医与西医结合的理论基础和实践应用，在辨证标准的研究中已经有学者应用现代科学技术与科学方法对其进行探索，但尚不能形成系统、规范、统一的标准，缺乏对病证结合自然人群队列、证候规律、物质基础、中药干预的随机对照实验、温肾阳方治疗的疗效机制进行系统深入的研究。三大组学技术与科学方法的不断发展，为我们进行慢性肾脏病肾阳虚证辨证标准的系统研究提供了坚实的技术支撑，相信在不久的将来有望制定出系统全面的慢性肾脏病肾阳虚证的辨证标准，以期更好地服务于临床、造福于人民。