赵真真，宋连成，张桂菊

（山东中医药大学，山东 济南 250355）

支气管哮喘是一种多种细胞及其细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，20余年来我国儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势，对儿童生长发育、情绪及认知等有一定的影响。目前尚无根治哮喘的药物，主要通过药物等方法加强对哮喘控制，2018全球哮喘防治指南提出以“达到并维持哮喘临床控制，降低未来风险，减少治疗副作用”为目标的长期管理。临床中将支气管哮喘分为急性期发作期、慢性持续期、临床缓解期，儿童非急性发作期（慢性持续期和临床缓解期）往往被忽视，此时气道的慢性炎症仍存在，易被各种因素诱发，加强对非急性发作期的治疗是达到哮喘控制目标的重要策略，中医药对于哮喘的防治具有悠久的历史，拥有独特的标本兼治优势。

1 儿童哮喘病因病机概述

哮喘属于中医学“哮病”“喘证”等范畴，《幼科证治准绳》中指出“喘急之证，因暴惊触心者，有因寒邪壅盛者，有因风邪外客者，有因食咸酸痰滞者，有因膏粱积热熏蒸清道者……前证多因脾肺气虚，腠理不密，外邪所乘，真气虚而邪气实者为多，若已发，则散邪为主，未发则补脾为主，设概攻其邪，则损真气，迳补其肺，则益其邪。”明确描述了小儿哮喘的病因病机，每遇气候突变，外感风寒，或饮食不当，过食咸酸膏粱厚味，脾胃积热，或情志失调，气郁痰阻等导致气机逆乱而发作，内因责之于素体虚弱，肺脾肾三脏虚弱，痰饮留于肺，成为哮喘之夙根，并提到未发是以补脾为主，避攻邪。《幼幼集成》中“素有哮喘之疾，遇天寒暄不时，犯则连绵不已，发过自愈……于未发时，可预防之。”提出小儿哮喘慢性反复发作的特点，急性发作缓解后如常人，气候变化之时容易诱发，强调未发之时的治疗。

2 儿童哮喘的膏方应用

膏方又称“煎膏”，属于中药传统八种剂型之一，其主要制备方法是先将中药饮片加水煎煮后，除去药渣，后经浓缩药液、缩小体积，最后加入饴糖、蜂蜜等胶性药物等制成的半流质体制剂。膏在《正韵》中释为“泽”，《博雅》中释为“润泽”，《说文解字》曰“肥也”，《山海经》注“言味好皆滑如膏”，均表达了滋养濡养的意思。近代名医秦伯未在《膏方大全》中有对膏方这一特性的描述：“膏方者，盖煎熬药汁成脂液，而所以营养五脏六腑之枯燥虚弱者也，故俗称膏滋药”，另一方面，秦伯未认为“膏方非单纯补剂，乃包含救偏却病之义”，认为膏方具有滋补养生、调治疗疾的作用。

2.1 古籍膏剂治疗哮喘相关记载

《活幼心书》中记载“小儿喘疾，重于咳嗽，然有虚实冷热之分……虚冷者，投枳实汤，水姜煎，并如意膏、补肺散、坎离汤，自效。此肺虚感风，气不升降，致有是证。”提到小儿哮喘肺气虚冷用如意膏。《严氏济生方·喘论治》中载有“杏仁煎，治久患肺喘”用于哮喘日久，损伤正气，杏仁下气止咳化痰；胡桃肉可入命门，“命门既通……上通于肺，而虚寒喘嗽者宜之”，能够温肺敛气定喘，补气固肾；蜂蜜“熟则性温补中，和胃润肺”，又可矫正中药口味，方便服用。《证治汇补·虚损》中提到凤髓膏（人参、山药、白茯苓、胡桃肉、杏仁、酥油、白沙蜜）治疗肺脾肾三脏虚损，平补为主，以治其本。《临证指南医案 》中载有“从脾肾子母相生主治，咳久，气多发泄，亦必益气，甘补敛摄，实至理也……早服水制熟地、白云苓、五味子、淮山药等作成的丸剂；晚用益胃土以生金方法，真北沙参、生黄、薄皮、麦冬、生白扁豆、生细甘草、南枣肉，淡水煎汁，滤清收膏服用”。白术膏、集香煎用白术、白茯苓、白豆蔻、丁香、木香、藿香、浓朴、人参等药物健脾助运，行气化湿，培土生金，以杜生痰之源，强调肺脾同治。

《幼科证治准绳》中提到各个膏、煎的制作方法，“澄清滤过，用磁器、沙锅或银器，蜜炼成膏，慢火熬成膏”，膏者，缓也，以图其治，“量小儿大小，加减日日服之”，并能够根据病情长期服用。“肺气不足，复有寒邪，即使喘满当补肺脾，勿服凉药”，“脾虚能补，有积能消。久服饮食自健，外患不生，百病皆除。调脾，使中州之土固守，则何患乎外邪得以侵袭哉？”更是强调了肺脾同治的重要性。

2.2 膏方防治哮喘现代应用举例

小儿哮喘膏方注重肺脾肾三脏同治，肾为先天之本，脾为后天之本，脾运化水谷精微，需借助肾阳的温煦作用，若三脏功能失调，则致水液代谢失常。肺气虚弱，则治节无权，水津失于输布失常，凝液为痰；脾虚不能为胃行其津液，运化失司，湿聚为痰，上贮于肺；肾虚，气化失司，水液泛滥，上凌心肺，痰饮留伏。

董氏儿科认为哮喘缓解期之治，应不单治肺，提出“杜痰法”即杜绝生痰之源、储痰之器以及痰之本源，从肺脾肾论治，适量用药。治疗关键有两个原则，一要缓则治其本，调补肺脾肾，持之以恒，坚持治疗；二要合度调节饮食寒温，适当锻炼，增强体质。虞坚尔教授缓解期哮喘患儿虽哮已平，正虚仍在，“伏痰”内藏，虚实夹杂，用药时要扶正不留邪，祛邪不伤正，同时重视脾肾，以炙黄芪、党参、炒白术、防风、法半夏、茯苓、陈皮、炙苏子、莱菔子、葶苈子、辛夷花、淡子芩、山药、地龙、麦门冬、补骨脂、菟丝子、白芷、山楂等药物组成膏方，以玉屏风散合六君子汤为君方，益气固表，健脾化痰，又以补骨脂、菟丝子、山药补肾，重视温补脾肾[1]。谢立群等[2]通过辨证论治调整阴阳，虚实兼顾，气血同调，正胜邪退。在缓解期服用膏方，具备效缓、稳定、持久等特点，可提高免疫力，增强机体抗病能力，不仅能减少急性发作时间，还可预防复发。

补肾纳气平喘膏方（山茱萸、熟地黄、巴戟天、补骨脂、茯苓、山药、黄芪、麦冬、杜仲、首乌、白术、党参、胡颓叶、款冬花、五味子、陈皮、半夏、阿胶、冰糖、鹿角胶、龟板胶）由六味地黄丸化裁而来，六味地黄丸能够抑制气道胶原沉积及杯状细胞增生，抑制炎症造成的气道重塑，缓解慢性气道炎症；通过临床观察证实补肾纳气平喘膏方可改善小儿支气管哮喘的临床症状，降低哮喘证候积分，提高哮喘控制测试评分，减轻哮喘发作时的喘憋程度，减轻过敏性反应，减少对于吸入型激素的依赖性，减少临床发作次数[3-4]。儿童益肺膏（黄芪、太子参、防风、茯苓、山药、苍术、白术、薏苡仁、莲肉、扁豆、砂仁、苍术、百合、二芽、内金、焦山楂、青皮、陈皮、杏仁、川贝、玉竹、地骨皮、浮小麦）以参苓白术散和玉屏风散为底方加减，健脾化湿，行气化滞，脾气旺则土能生金，玉屏风散益气固卫，抵御外邪，二芽、内金、焦山楂消食和胃，理气燥湿药促中州运化，调畅上下气机，重在补肺健脾，辅以固肾，三脏同调，哮喘自止，治疗哮喘对比孟鲁司特钠联合布地奈德在下调白介素4（IL-4）水平值具有统计学意义，在改善小儿哮喘症状积分、控制哮喘发作次数上明显优于西药组，对小鼠的免疫功能有调节作用[5]。固本止喘膏方在治疗支气管哮喘能有效降低血清总免疫球蛋白Ig E及EOS（嗜酸性粒细胞）水平，改善过敏状态，提高临床疗效，降低发作次数[6]。健儿强身膏方在升高Ig G，Ig A，Ig M，CD3+，CD4+和CD4+/CD8+水平，升高IL-2和γ干扰素（IFN-γ）水平，降低IL-4和IL-5水平，促使Th1/Th2平衡，增加患儿机体免疫能力，提高免疫功能，具有很好的临床疗效[7]。

加味薯蓣丸膏方（山药、太子参、黄芪、茯苓、桂枝、白芍、陈皮、法半夏、当归、川芎、补骨脂、玉竹、柴胡、防风、杏仁、桔梗、白豆蔻、辛夷、赤小豆、炒谷芽、青果、生姜、大枣、炙甘草、蜂蜜等）能升高哮喘患儿体内的免疫球蛋白IgA、IgG血清含量，提高免疫功能，减少呼吸道感染，避免诱发患儿哮喘，对患儿形寒肢冷、自汗食少、口干咽燥等症状明显改善，且服用膏方期间患儿的血常规、肝功能等生化指标及心电图均未见明显异常，间接说明了小儿服用膏方的安全可行性[8]。钱静华治疗小儿哮喘经验[9]认为小儿哮喘与成人由于伏痰引动而发有明显不同，由于小儿的生理特点，多是由肺脾气虚，卫外不固而发作，运用玉屏风散加减组成的膏方，能改善患儿体质，减少小儿哮喘复发次数。从龙温胆膏对小儿哮喘的临床控制可达50 %，总有效率93.33 %，明显改善气喘、胸闷的症状，治疗过程中未见不良事件，随访6个月复发率明显降低[10]。

通过现代药理学研究了多种单味中药在哮喘中的作用机制。党参、黄芪等益气平补类的药物大多有免疫调节作用，能增强免疫力，提高机体应激反应能力。党参有免疫调节、增强肠胃功能、改善学习记忆功能等作用，增加小鼠免疫细胞因子分泌，参与机体的免疫调节，增强人体的免疫力，加强机体的适应性[11]。北沙参有提高特异性和非特异性免疫功能，抑制毛细血管通透性，有显著抗炎活性，保护肝细胞，改善学习和记忆障碍[12]。辛夷、防风、黄芩、刺蒺藜等均有抗过敏作用，能拮抗组胺和乙酰胆碱的作用，抑制组胺引起的毛细血管通透性增高，对抗平滑肌的过敏性收缩，抑制肥大细胞释放组胺，可用于过敏性鼻炎、过敏性哮喘等疾病[13]。

3 膏方应用现状分析

儿童哮喘作为常见慢性病之一，难以治愈，较为理想的预后状态是没有哮喘的发作。《儿科要略》中提到“故哮证一成，往往终身不除，一遇风寒，即便发作”，描述了儿童哮喘作为慢性病病程长，如果控制不好，可能延续至成年，终身不愈。慢性病对于儿童的生长发育、智力、记忆力、性格等方面都会产生不同程度的影响，尤其是哮喘患儿会减少参加体育活动、家庭活动，父母家人会时刻紧张患儿的身体状况，过度干预，不利于患儿和父母的心理、亲子关系发展，同时也增加家庭经济压力[14]。慢性病患儿总以脏腑虚损为主，重在调补，而膏方缓养人体不足，调气补血，调治机体阴阳平衡，以恢复人体机能的特点，更适用于因病致虚或因虚致病的慢性病。

小儿膏方在哮喘缓解期临床应用取得了显著的临床疗效[15]，改善患儿体质，增强机体的免疫功能，减少了患儿对吸入激素的依赖，抑制慢性气道炎症对气道的重塑；减少因上呼吸道感染促发哮喘急性发作的次数，降低哮喘的复发率，间接减少了治疗哮喘的茶碱、糖皮质激素等引起患儿兴奋和幻觉的影响。小儿哮喘膏方在制备过程中从整体出发，肺脾肾三脏同治，调补为要，固本培元，辨清脏腑阴阳气血的盛衰，一人一膏，量体用药，以平为贵，以恢复机体的阴阳平衡为目标，所谓“阴平阳秘，精神乃治”。与传统中药汤剂相比，在制备小儿膏方时通常加入冰糖、饴糖、蜂蜜等胶性药物用以改善口感，增加小儿服药依从性，具有服用方便、口感佳、药效平和持久、注重整体性、少量常服，适合慢性病稳定期（尤其哮喘非急性发作期）的治疗。结合现代药理学对药物认识更趋成熟，不再局限中医学术理论研究, 从临床试验类的疗效评估、细胞生物学、免疫学等多方面分析探讨膏方的现代科学依据。黄芪中含有的黄芪甲苷具有抗炎、免疫调节，哮喘模型中可抑制炎性因子IL-4，同时增强IL-2的表达，抑制尘螨过敏原Der p1诱导的EOS细胞活化，减弱EOS细胞中趋化因子受体3（CCR39）的表达[16]，缓解气道高反应性。五味子能够提高T、B淋巴细胞的增值能力，提高免疫力，并能抑制巨噬细胞和中性粒细胞浸润，对气道慢性炎症及其气管重塑有潜在的防治作用[17]。小儿膏方每日服用量小，成分较安全，许多药物列在《既是食物又是药品物品的名单》，属于药食同源的特性，具有食疗和保健的作用，安全性高。如山药、山楂[18]、麦芽、陈皮等，既能促进脾胃功能的运化，增加小肠对营养物质的吸收，同时含有人体所必须的钙、铁、磷等微量元素，增强患儿机体的抵抗力；茯苓、薏苡仁、莲子等能健脾渗湿，脾旺则水湿除；枸杞子作为日常常用食材，营养丰富，含有的多种氨基酸、维生素、钙、钾等，枸杞多糖对机体的T淋巴细胞与B淋巴细胞有免疫效应选择性，对机体有双向免疫与生物调节作用[19]。

膏方作为中医文化的传统剂型，应用前景广泛，但目前小儿膏方的研究进展仍存在一些问题：（1）疗效机制不明确，未能掌握最适剂量：膏方多为复方制剂，因其药味较多，成分复杂，其在现代药理学分析很难做到整个膏方的具体化、精确化，药物相互作用产生影响是否为增强、协同不明确，疗效机制尚不明；药物剂量上以经验用药或常规剂量的10倍为主，虽未产生明显副作用，但未能掌握疗效的最适剂量。（2）缺乏大样本数据，未形成循证医学指南。加味薯蓣丸膏[8]、补肾纳气平喘膏[4]临床观察37例患儿，从龙温胆膏[10]研究患儿治疗组对照组各30例，大都是以数十例观察对象作为样本数据，以小样本开展，有待深入开展设计规范的大样本多中心临床研究，形成循证的临床实践指南，为临床推广提供客观依据。（3）缺乏客观的标准依据：膏方制作缺乏标准化程序，不同作用的膏方每道工序的制作时间、收膏各有不同，有些膏方的收膏是以经验者的制作经验为标准，缺乏规范化；临床疗效缺乏现代医学的评估系统、检测指标、数理分析[20]。（4）论文数据显示研究方向相对较分散，研究机构大都独自开展，合作研究少见，近几年膏方相关论文层出不穷，以研究某位医家或某一膏方的疗效为主，不能形成体系，重复现象仍存在[21]。膏方因其用药周期较长，后期随访有缺失，远期疗效的评价不足。小儿长期服用膏方对机体是否会产生有害影响，目前缺乏较少的临床实验研究。

为解决小儿膏方存在的一些临床问题，据“一证一人，一人一方”，建立膏方档案，完善患儿每一次就诊信息，辨证施治，完善膏方回访机制，定期检查患儿血常规、肝肾功、激素水平等，为其安全性分析提供数据。根据膏方档案，总结大量临床数据，以物质基础（成分）与作用机制（药理活性）结合的方法，采用薄层色谱（TLC）、高效液相色谱（HPLC）等传统技术与生物效价、血清药理学与血清药物化学、代谢组学、谱效关系等现代技术结合，研究膏方复方制剂中有效成分之间、靶分子之间关系，建立可靠、可信的中医证候动物模型，明确疗效机制[22]。完善现代医学的评估系统、客观检查指标，为减药停药提供科学依据。膏方的质量控制，包括处方的质量，需由中级职称以上的医师根据辨病与辨质结合开具，认真审核其药物配伍及其剂量；另一方面包括选取道地优质药材，控制膏滋浓缩收膏工艺，以成膏率、药材检出情况、膏方的性状特征等为指标，优选制备工艺的最佳条件参数，建立有效的质控指标和检验标准，使每个膏方的制作标准化，配套政策法规。进一步发挥学术组织在膏方研究中的作用，加强多机构合作，深入交流，资源共享，打造高素质膏方人才队伍，共同推进儿科膏方的发展。