李界兴 杨端卓 王波

摘要 目的：探讨加味甘麦大枣汤联合黛力新对脑卒中后抑郁（PSD）患者抑郁状态、神经递质和睡眠质量的影响。方法：选取2016年8月至2019年8月西安市精神卫生中心收治的PSD患者85例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组（n=42）和观察组（n=43）。对照组在常规治疗的此基础上给予黛力新治疗，观察组在常规治疗的基础上给予加味甘麦大枣汤联合黛力新治疗。比较2组的临床疗效、治疗前后的汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分、神经功能缺损量表（NFDS）评分及匹斯堡睡眠指数（PSQI）评分。检测2组治疗前后的血清5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）及多巴胺（DA）水平。记录2组患者治疗过程中不良反应的发生情况。结果：观察组的总有效率为95.35%（41/43），高于对照组的80.95%（34/42）（χ2=4.242，P=0.039）。治疗后，2组HAMD评分、NFDS评分及PSQI评分均较治疗前低（P<0.05），且观察组上述评分较对照组低（P<0.05）;2组血清5-HT、NE及DA水平均高于治疗前，且观察组上述指标较对照组高（P<0.05）。治疗过程中2組均无严重的不良反应。结论：加味甘麦大枣汤联合黛力新治疗PSD的临床疗效显著，有助于PSD患者睡眠质量的改善，抑郁状态和神经功能缺损的减轻，且安全性较好。

关键词 脑卒中;抑郁;加味甘麦大枣汤;黛力新;抑郁状态;神经递质;睡眠质量

Abstract Objective：To explore effect of Jiawei Ganmai Dazao Decoction combined with deanxit on depressive states，neurotransmitters and sleep quality of patients with post-stroke depression（PSD）.Methods：A total of 85 patients with PSD who were admitted to Xi′an Mental Health Center from August 2016 to August 2019 were selected as the research objects.According to the random number table，they were divided into a control group（n=42）and an observation group（n=43）.The control group were treated with deanxit on the basis of the conventional treatment，while the observation group were treated with modified Ganmai Dazao Decoction combined with deanxit on the basis of the conventional treatment.The clinical efficacy，Hamilton depression scale（HAMD）score，neurological impairment scale（NFDS）score and Pittsburgh sleep index（PSQI）score before and after treatment were compared between the 2 groups.Serum levels of serotonin（5-HT），norepinephrine（NE），and dopamine（DA）were measured in both groups before and after treatment.The adverse reactions of the 2 groups during the treatment were recorded.Results：Total effective rate of treatment group was 95.35%（41/43），which was significantly higher than 80.95%（34/42）of the control group（χ2=4.242，P=0.039）.After treatment，HAMD score，NFDS score and PSQI score in both groups were lower than before treatment（P<0.05）.Those in the treatment group were lower than those in the control group（P<0.05）.Serum levels of 5-HT，NE and DA in both groups were higher than those before treatment.Those in the treatment group were higher than those in the control group（P<0.05）.There were no serious adverse reaction of the 2 groups during treatment.Conclusion：Jiawei Ganmai Dazao Decoction combined with deanxit for treatment of PSD has a good efficacy，and it is helpful for the improvement of PSD patients′ sleep quality，the alleviation of depression and neurological impairment，with better safety.

Keywords Post-stroke; Depression; Modified Ganmai Dazao Decoction; Deanxit; Depressive states; Neurotransmitters; Sleep quality

中图分类号：R277.7;R2-031;R289.5 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.016

脑卒中后抑郁（Post-stroke Depression，PSD）是脑卒中的一种常见并发症，属继发性抑郁，临床主要表现为周身无力、面色少华、动作迟缓、少寐健忘、轻生厌世、性欲淡漠等症状，会延缓脑卒中患者神经功能的恢复，增加脑卒中的复发风险，还会影响患者的生命质量，对患者及其家庭带来沉重的负担[1]。研究显示，PSD的发病率高达46%，其中重度抑郁占10% ～40%，且近年来的发病率越来越高[2]。流行病学研究显示，PSD与脑卒中存活患者的认知功能障碍有紧密的联系[3]。因此，减轻PSD患者的抑郁状态，改善其生命质量，对于脑卒中存活患者的预后改善有重要的临床意义。目前，临床治疗PSD主要有电惊厥、心理辅导、药物治疗等措施，其中药物治疗是最主要的手段，多选用选择性5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药等[4]。黛力新是一种新型的复方抗抑郁药物，能够调节5-HT、去甲肾上腺素（Noradrenaline，NE）、多巴胺（Dopamine，DA）等多种神经递质的水平来改善中枢神经系统功能，有明确的抗抑郁作用，然而难以实现对PSD的完全缓解，疗效不能令人满意[5]。近年来，中医在治疗PSD方面的应用受到人们的广泛关注。加味甘麦大枣汤是一种由茯神、浮小麦、白芍、大枣、郁金、合欢皮、炒白术、当归、枳壳、柴胡、甘草等多味中药制成的汤剂，具有宽中理气、解郁疏肝、安神定志、补中益气之功效[6]。现临床有关于甘麦大枣汤和黛力新治疗抑郁症的研究虽有报道，但二者联用治疗PSD的研究尚不多见，因此本研究探讨了加味甘麦大枣汤联合黛力新对PSD患者抑郁状态、神经递质和睡眠质量的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年8月至2019年8月西安市精神卫生中心神经内科收治的PSD患者85例作为研究对象，按照数字表法随机分为对照组（n=42）和观察组（n=43），对照组在常规治疗的此基础上给予黛力新治疗，观察组在常规治疗的基础上给予加味甘麦大枣汤联合黛力新治疗。比较2组的临床疗效、治疗前后的汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分、神经功能缺损量表（NFDS）评分及匹斯堡睡眠指数（PSQI）评分。检测2组治疗前后的血清5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）及多巴胺（DA）水平。記录2组患者治疗过程中不良反应的发生情况。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究已经获得我院伦理委员会批准（伦理审批号：A2016051002）。

1.2 纳入标准 1）脑卒中的诊断标准符合《各类脑血管疾病诊断要点》中的相关判定[7]。2）抑郁症的诊断标准符合《中国精神疾病分类与诊断标准》中的相关判定[8]。3）抑郁症证型参照《中医内科常见病诊疗指南》[9]辨证为肝郁脾虚证，主症多疑善忧、情绪抑郁、神情淡漠、失眠多梦，次症胸闷不舒、倦怠乏力、心悸、健忘，凡具备主症一项及次症两项以上者可判定为肝郁脾虚证。4）汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）评分≥8分。5）患者神志清楚，有基本的沟通和表达能力;6）患者或其家属知情同意。

1.3 排除标准 1）伴有失语、严重智能障碍者;2）有癫痫、精神类疾病史患者;3）有自杀倾向的患者;4）近一个月内接受过抗抑郁治疗的患者;5）伴有严重心、肝、肾等疾病患者;6）妊娠或哺乳期妇女;7）对本研究药物过敏的患者。

1.4 治疗方法 2组患者均给予常规治疗，包括抗血小板聚集、抗自由基、降血压及血脂、改善微循环等，同时给予常规康复锻炼。对照组在此基础上给予黛力新（重庆圣华曦药业股份有限公司，国药准字H20153122）治疗，口服，1片/次，2次/d;观察组在对照组治疗的基础上联合给予加味甘麦大枣汤治疗，基础方：茯神25 g，浮小麦30 g，白芍、大枣、甘草、炒白术各12 g，郁金、合欢皮、当归各10 g，枳壳、柴胡各8 g。随症加减：恶心呕吐者加竹茹10 g、姜半夏10 g，食欲不佳者加鸡内金6 g、砂仁8 g，加水煎至300 mL，300 mL/剂，每日1剂，分早晚两次温服。2组均给予治疗8周。

1.5 观察指标

1.5.1 HAMD评分、神经功能缺损量表（Neurological Deficit Scale，NFDS）评分及匹斯堡睡眠指数（Pittsburgh Sleep Index，PSQI）评分 于治疗前后采用HAMD评分、NFDS评分及PSQI评分评价2组PSD患者抑郁程度、神经功能和睡眠质量。HAMD包括17项，分别为抑郁情绪、有罪感、自杀、入睡困难（初段失眠）、睡眠不深（中段失眠）、早醒（末段睡眠）、工作和兴趣、阻滞、激越、精神性焦虑、躯体性焦虑、胃肠道症状、全身症状、性症状、疑病、体质量减轻及自知力，总分为0～64分，评分越高表示抑郁症状越严重[10]。NFDS包括11项，分别为意识水平、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症，轻度神经功能缺损（0～15分），中度神经功能缺损（16～30分），重度神经功能缺损（31～45分），评分越高表示神经功能损伤越严重[11]。PSQI量表包括7项，分别为入睡时间、睡眠障碍、睡眠质量、日间功能障碍、催眠药物、睡眠时间、睡眠效率，每项评分为0～3分，总分为0～21分，评分越高表示睡眠质量越差[12]。

1.5.2 血清神经递质因子检测 于治疗前后采集2组清晨空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min离心15 min，离心半径12 cm，分离血清，保存于20 ℃冰箱中待测。采用双抗夹心酶联免疫吸附法测定血清5-HT、NE及DA水平，检测试剂盒均购自上海基免实业有限公司。

1.6 疗效判定标准 临床疗效主要分为4个等级，1）痊愈：临床症状完全消失，HAMD评分低于7分，HAMD评分减小75%及以上;2）显效：临床症状明显改善，50%≤HAMD评分减小<75%;3）有效：临床症状有所改善，30%≤HAMD评分减小<50%;4）无效：临床症状无改善，HAMD评分减小<30%[13]。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

1.7 安全性评价 比较2组治疗过程中不良反应情况。

1.8 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，以（%）表示计数资料，采用χ2检验，计量资料以（±s）表示，采用t检验，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 2组患者临床总有效率比较 观察组的总有效率为95.35%（41/43），对照组为80.95%（34/42）（P<0.05）。见表2。

2.2  2组患者治疗前后PSQI量表各项评分比较  2组患者治疗后PSQI量表各项评分较治疗前低，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 比较2组治疗前后HAMD评分和NFDS评分  治疗后，2组HAMD评分和NFDS评分均小于治疗前（P<0.05），且观察组上述评分均较对照组小（P<0.05）。见表4。

2.4 比较2组血清神经递质水平 治疗后，2组血清5-HT、NE及DA水平均明显高于治疗前，且观察组血清5-HT、NE及DA水平均明显高于对照组（P<0.05）。见表5。

2.5 不良反应 2组患者治疗过程中均无严重不良反应发生。

3 讨论

目前，PSD的发病机制尚不明确，大多数研究者认为可能是由于脑组织在脑卒中发生后局部缺血缺氧，导致脑部纹状体-苍白球-丘脑-皮质回路受到损伤，引发5-HT、NE等神经递质水平的降低，从而引发抑郁症状，另外基因易感性、雌激素水平、炎性反应因子、神经营养因子、心理因素、社会因素等也与PSD的发生发展有紧密联系[14]。因此，直接作用于5-HT、NE等神经递质，调节神经递质水平，能够改善抑郁症状。黛力新是一种新型的复方抗抑郁药物，其有效成分为氟哌噻吨和美利曲辛，其中氟哌噻吨作用于突触前膜的多巴胺D2受体，促进DA的生成和释放，而美利曲辛抑制5-HT和NE在突触前膜的再摄取，2种成分共同作用能够提高DA、5-HT、NE在突触间隙的水平，提高神經的兴奋性，从而改善抑郁状态[15]。中医认为，PSD属“脏躁”“不寐”“郁证”等范畴，而肝郁脾虚证是由于脑卒中导致脑髓神机失用，气化失调，痰瘀内阻，肝气郁结，心脾两虚，导致神明被抑，故治疗应以补中益气、疏肝解郁、理气宽中为宜[16]。加味甘麦大枣汤中茯神、浮小麦为君药，茯神具有安神定志之功效，浮小麦具有养心安神、健脾益肾之功效;白芍、大枣、郁金为臣药，白芍发挥柔肝养血之效，大枣益胃健脾、补中益气、安神养血，郁金具有行气解郁、凉血清心之功效;合欢皮、炒白术、当归、枳壳、柴胡为佐药，合欢皮具有安神解郁、疏肝活血之功效，炒白术、当归具有活血化瘀、补血和血、健脾益气之功效，枳壳、柴胡具有疏肝解郁、行滞消胀、宽中理气之功效;甘草为使药，具有解毒润肺、益气补脾，调和诸药;诸药合用，共同发挥疏肝解郁、宽中理气、活血化瘀、安神定志之功效[17]。

本研究结果显示，观察组的总有效率明显比对照组高，治疗后的HAMD评分、NFDS评分及PSQI评分均明显低于对照组，提示加味甘麦大枣汤联合黛力新可提升治疗PSD的临床疗效，可提高睡眠质量，改善抑郁状态和神经功能缺损情况。加味甘麦大枣汤是由甘麦大枣汤加当归、枳壳、柴胡等几味药物组成的方剂，具有补益肝肾、养心益气、疏肝解郁的作用[18]。加味甘麦大枣汤治疗PSD从整体角度出发，辨证施治，针对不同抑郁症患者不同的病理状态，调整用药，有持久巩固的疗效，与黛力新联合用药，能够取长补短，标本同治，疗效优于单纯应用黛力新治疗，这在孟红旗等人的研究结果中可以得到证实[19]。本研究结果显示，观察组治疗后的血清5-HT、NE及DA水平均明显高于对照组，提示加味甘麦大枣汤联合黛力新能够明显调节PSD患者血清神经递质因子水平。现代医学研究显示，PSD的发生发展与5-HT、NE、DA等神经递质水平及其受体功能下降有紧密的联系，在动物模型中干扰这些神经递质水平能够调节焦虑抑郁的情绪[20]。5-HT能够作用于突触后膜的5-HT2受体和5-HT1A受体来调节情绪、认知及睡眠。DA水平下降会导致前额叶皮层对杏仁核抑制作用下降，诱发杏仁核过度兴奋，从而引起焦虑、恐惧、抑郁等病症的出现[21]。现代药理学研究表明，加味甘麦大枣汤能够调节内分泌系统相关激素和单胺类神经递质的合成来发挥抗抑郁的作用[22]，而黛力新对神经递质水平有明显的调节作用，二者联合作用增强了疗效，因此加味甘麦大枣汤联合黛力新对神经递质水平的调节作用明显优于单纯应用黛力新。另本研究中，治疗过程中2组均无严重的不良反应发生，提示PSD经加味甘麦大枣汤联合黛力新治疗的安全性较好。

综上所述，加味甘麦大枣汤联合黛力新治疗PSD的临床疗效显著，有助于PSD患者睡眠质量的改善，抑郁状态和神经功能缺损的减轻，且安全性较好，值得在临床上推广应用。

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（2019-12-23收稿 责任编辑：苍宁）