陈德艳，周慧，戎天艺

上海市杨浦区市东医院神经内科，上海 200438

认知功能障碍是脑梗死后常见的神经系统并发症，其发病率约为脑梗死患者的30%，如不及时干预治疗，部分患者会进展为痴呆，给日常生活及社会交往造成严重影响[1]。脑梗死伴认知功能障碍的发病机理迄今不明，近年来基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)和基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)在其发病中的作用越来越受关注[2-3]。丁苯肽作为一种多靶点的改善脑缺血的药物，治疗脑梗死伴认知功能障碍的疗效较肯定，但其是否具有调节血清MMP-9 及TIMP-1 的作用国内外报道较少[4-5]。本研究分析了丁苯肽软胶囊对脑梗死伴认知功能障碍患者血清MMP-9 及TIMP-1水平、神经及认知功能的影响，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择 2016 年 1 月至 2019 年 4 月上海市杨浦区市东医院神经科住院治疗的脑梗死伴认知功能障碍患者72 例。纳入标准：(1)符合2014 年中华医学会制定脑梗死的诊断标准[6]，并经头部CT或MRI确诊；(2)发病均为首次，起病在24 h内；(3)简易精神状态量表(MMSE)评分＜26 分。排除标准：(1)既往存在认知或记忆功能下降、神经及精神系统疾病者，(2)其他原因引起的知功能异常者。按随机数表法将患者分为对照组和观察组，每组36例。两组患者的基线情况比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者家属或监护人均签署了知情同意书。

表1 两组患者的基线资料比较()

表1 两组患者的基线资料比较()

组别 例数 性别(例)年龄(岁)发病时间(d)男 女观察组对照组t/χ2值P值36 36 20 17 16 19 0.501＞0.05 67.12±6.54 66.93±7.07 0.342＞0.05 19.14±3.03 18.92±2.57 0.413＞0.05

1.2 治疗方法 对照组患者酌情予以脱水降颅内压，控制血压、血糖和血脂平稳，血小板聚集抑制剂，神经营养和改善微循环等基础治疗。观察组患者在对照组基础上加口服丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299)0.2 g/次，3次/d。两组患者连用4 周。患者起初住院治疗，病情稳定后门诊随访，就诊4周统一门诊随访。

1.3 观察指标与评价方法 分别于治疗前后比较两组患者的血清MMP-9及TIMP-1水平、神经功能和认知功能指标变化情况，并评估不良反应。

1.3.1 血清MMP-9 和TIMP-1 水平检测 采用酶联免疫吸附法(试剂盒购自武汉博士德公司)检测血清MMP-9和TIMP-1水平。

1.3.2 神经功能和认知功能评估 采用神经功能缺损(NFD)程度评分评估患者的神经功能；采用韦氏记忆量表(WMS)和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)联合评估患者的认知功能。

1.4 统计学方法 应用SPSS20.0 软件统计分析数据，计量资料以均值±标准差()表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的血清MMP-9和TIMP-1水平比较 治疗前两组患者的血清MMP-9和TIMP-1水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗4周后，两组患者的血清MMP-9 水平较治疗前显著下降，TIMP-1 水平较治疗前明显上升，差异均有统计学意义(P＜0.05 或P＜0.01)，且观察组患者的上述指标变化幅度较对照组更显著，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

组别对照组时间治疗前治疗后观察组 治疗前治疗后例数36 36 t值P值36 36 t值P值MMP-9 75.13±12.68 53.68±10.89 2.410＜0.05 74.58±14.09 38.87±9.12a 3.491＜0.01 TIMP-1 304.45±43.28 402.12±51.46 2.324＜0.05 299.84±42.54 478.23±54.02a 2.973＜0.01注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05。

2.2 两组患者治疗前后的NFD、WMS 及MoCA评分比较 两组患者治疗前的NFD、WMS 及MoCA评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗4周后，两组患者的NFD 评分较治疗前显著下降，而WMS 及MoCA 评分较治疗前显著上升，差异均有统计学意义(P＜0.05 或P＜0.01)，且观察组患者的上述各项评分的变化幅度较对照组更显著，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的NFD、WMS及MoCA评分比较(，分)

表3 两组患者治疗前后的NFD、WMS及MoCA评分比较(，分)

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05。

组别MoCA评分时间 例数NFD评分WMS评分对照组15.04±2.04 19.13±2.46 2.441＜0.05 14.97±2.25 23.27±3.14a 3.154＜0.01治疗前治疗后观察组 治疗前治疗后36 36 t值P值36 36 t值P值20.78±3.54 16.54±2.45 2.404＜0.05 21.05±3.76 13.28±2.14a 3.214＜0.01 32.78±4.78 38.34±5.14 2.243＜0.05 32.07±4.12 45.26±6.04a 2.942＜0.01

2.3 两组患者的不良反应比较 对照组和观察组患者治疗期间分别出现不良反应3例(8.33%)和5例(13.89%)，除观察组患者出现转氨酶轻度升高，余均为胃肠道症状，症状均较轻，未影响患者继续治疗。两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.14，P＞0.05)。

3 讨论

MMP-9 和TIMP-1 是基质蛋白酶家族的重要成员，在脑梗死患者的神经受损和认知功能障碍的发病中作用越来越受重视[7-8]。MMP-9主要由神经细胞和胶质细胞分泌，可降解细胞外基质中的纤维连接蛋白、胶原蛋白及层黏蛋白，增加血脑屏障通透性引起脑水肿，导致认知及记忆功能下降；同时可使基底膜破裂，导致不稳定的易损动脉粥样斑块破裂引起血栓形成发生脑梗死[9-10]。TIMP-1作为MMP-9的抑制剂，能拮抗细胞外基质的降解，具有修复基底膜、稳定易损动脉粥样斑块的作用，可减少梗死灶的体积，减轻神经元的损伤，从而改善认知及记忆功能[11-12]。MMP-9/TIMP-1 比值的稳定是维持基底膜完整性的关键，当MMP-9/TIMP-1比值失调时可引起基底膜破裂、神经元受损加重和认知及记忆功能障碍。因此，纠正MMP-9/TIMP-1 比值失调是目前治疗脑梗死伴认知功能障碍患者的新途径[13-14]。

目前临床上用于治疗脑梗死伴认知功能障碍的药物较多，如神经营养因子、胆碱酯酶抑制剂、钙离子阻滞剂、脑细胞代谢营养剂和麦角生物碱制剂等，但其疗效总体来说均不甚理想[15-16]。丁苯肽软胶囊是一种芹菜籽中提取的多作用靶点神经保护药，不仅能抑制兴奋性氨基酸的合成分泌，纠正兴奋性/抑制性氨基酸的比例失调，使兴奋性/抑制性氨基酸的比例逐渐恢复正常[17-19]；而且还能促进侧支血管的形成，重建脑缺血区的微循环增加血液灌注，减轻脑缺血病灶的缺血，逐渐使缺血病灶细胞的能量代谢恢复正常，保护受损的神经细胞和线粒体，改善认知及记忆功能[20-22]；还能拮抗机体氧化应激，降低脂质过氧化水平，减少氧自由基的分泌增强机体的抗氧化能力[23-24]。本研究示治疗4周后，观察组患者血清MMP-9数据下降值及TIMP-1 数据上升值与对照组比较更显著，且观察组NFD评分数据下降值及WMS及MoCA评分数据上升值亦较对照组更显著。表明丁苯肽软胶囊用于脑梗死伴认知功能障碍患者不仅可减轻神经功能的受损，改善患者的认知及记忆功能，而且能降低血清MMP-9 数据，提高TIMP-1 数据，纠正血清MMP-9/TIMP-1比值失调。同时两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明丁苯肽软胶囊使用安全性较好。推测丁苯肽软胶囊治疗脑梗死伴认知功能障碍患者的作用机制可能是通过抑制MMP-9 分泌，促进TIMP-1释放，纠正MMP-9/TIMP-1比值失调，从而减轻神经元的受损，改善认知及记忆功能障碍。

总之，丁苯肽软胶囊治疗脑梗死伴认知功能障碍患者可改善神经及认知功能，安全性较好，其作用机制可能与其能抑制MMP-9分泌，促进血清TIMP-1释放，纠正MMP-9/TIMP-1比值失调密切相关。