陈小银 孔繁静 简维 牛彦锋 张万里 李芬

据报道，临床上肝硬化(失代偿期)以门静脉高压为关键特征之一，而以往临床诊断常采用肝静脉压力梯度测量，当患者该值达血流动力学应答时，预示患者静脉曲张破裂出血风险下降[1-2]。目前普萘洛尔已被证实可经降低门静脉压力，诱导患者出血率减少，但关于能否长期维持该种急性血流动力学应答或其对长期血液动力学应答的预测价值仍存在争议，且肝静脉压力梯度重复测定前部分患者已出现早期出血，该值再次测定最佳时间仍未明确[3]。因此，笔者对此进行深入调查。

资料与方法

一、 一般资料

将肝硬化食管胃底静脉曲张患者102例纳入研究样本，纳入时间段为2014年9月至2016年9月，均获知情同意及院医学伦理委员会审核。纳入标准：①入院后确诊为肝硬化[4]，并经临床表现、胃镜等确诊伴中重度食管胃底静脉曲张；②年龄≥18岁，均耐受普萘洛尔治疗，无其相关禁忌证(如慢性支气管炎等)；③首次肝静脉压力梯度测定成功，基线值为12 mmHg及以上。排除标准：①肝静脉出现异常交通支；②肝功能CTP分级C级；③顽固性腹水；④严重感染、肝癌或其他恶性肿瘤；⑤心、肾等重要脏器功能不全；⑥正在或既往接受非选择性β受体阻滞剂治疗；⑦既往接受过介入手术限制性分流术。

二、 方法

(一)研究方法 普萘洛尔(江苏亚邦爱普森药业，国药准字H32020133)服用前及服药7 d后测定肝静脉压力梯度，对成功完成2次测定者随访。首次测定成功后于次日晨开始服药，分别于每日7:00、19:00各服药1次，后根据病情可加至60 mg，或至最大耐受剂量(心率、收缩压分别保持在55次/min、90 mmHg以下，或心率较基线心率降低25%以上)。第7 d晨7:00服用普萘洛尔达最大耐受剂量或60 mg后行肝静脉压力梯度第2次测定，后随访判断有无血流动力学应答。肝静脉压力梯度应答[5]：肝静脉压力梯度较基线值降低20%及以上或其绝对值降至12 mmHg以下。应答者出院后持续口服普萘洛尔，剂量与第2次测定前相同，无应答者以每日减量10 mg(2次/d)的剂量逐步停药，择期接受内镜治疗。服药期间每日监测静息心率、血压，早晚(早晨6:00、睡前21:00)2次。随访期间出现主动要求退出试验、未按医嘱用药等情况须终止随访。

(二)肝静脉压力梯度测量 取仰卧位，局麻满意后行右颈内静脉穿刺，导丝置入下腔静脉后将导管鞘(美国库克公司，Rups-100型)置入肝中静脉，并顺导管鞘将由美国雅培公司生产的Swan-Ganz漂浮导管置入肝中静脉。肝中静脉堵塞处球囊扩张处理后对肝静脉楔压进行测量，并于退管后行肝静脉游离压测量。上述指标至少测定3次，取平均值后对肝静脉压力梯度值进行计算。以上过程均由同一组经验丰富的医师操作，结束后于下腔静脉内留置猪尾巴导管。

三、观察指标

分析成功完成肝静脉压力梯度2次测定者普萘洛尔耐受性、血流动力学应答状况及出血情况。

四、统计学分析

结 果

一、 一般资料分析

102例患者最终纳入研究分析的共96例，其中6例被排除(5例未成功完成第2次肝静脉压力梯度测定，1例因肝性脑病而主动要求退出试验)。96例患者中，男、女分别为51例、45例，年龄18～80岁(55.12±7.64)岁，肝功能CTP评分5～9(6.23±1.02)分；肝功能CTP分级：A级49例，B级47例；肝硬化病因：酒精性6例，病毒性69例，其他原因21例。

二、 普萘洛尔耐受性分析

96例中最终达服药剂量为60 mg(2次/d)的患者有78例，均未见支气管痉挛等严重不良反应。服药剂量为50 mg(2次/d)、40 mg(2次/d)、20 mg(2次/d)的患者各有6例，心率均已降至50～60次/min。

三、 血流动力学应答状况分析

96例患者中，42例(43.75%)普萘洛尔短期口服后出现血流动力学应答。应答者普萘洛尔短期服用后第2次心率、肝静脉楔压、肝静脉压力梯度显著低于服药前(P<0.05)，无应答者普萘洛尔短期服用后第2次心率、肝静脉压力梯度显著低于服药前(P<0.05)。应答者第2次肝静脉压力梯度显著低于无应答者(P<0.05)，见表1。

表1 无应答者与应答者基线资料比较[(±s)，%]

四、 出血情况分析

治疗后均随访3年，中位随访23个月，食管胃底静脉曲张破裂出血占25.00%(24/96)，60例一级预防，36例二级预防。60例一级预防患者中27例(45.00%)出现血流动力学应答，33例无应答者食管胃底静脉曲张破裂出血占18.18%(6/33)。36例二级预防者血流动力学应答占41.67%(15/36)，21例无应答者食管胃底静脉曲张破裂出血占85.71%(18/21)。96例患者中血流动力学应答者食管胃底静脉曲张破裂出血未发生率为100%，显著高于无应答者的44.44%(χ2=24.889，P=0.000)。未发生出血者第2次肝静脉压力梯度为(13.75±4.29)mmHg，显著低于出血者的[(18.96±5.13)mmHg，t=4.065，P=0.000]。未发生出血者肝静脉压力梯度下降百分率为(21.53±10.01)% ，显著高于出血者的[(3.82±1.10)%，t=8.610，P=0.000]。

讨 论

有报道显示，普萘洛尔无法有效预防肝硬化门静脉高压者形成静脉曲张，不良反应事件风险会增加[6-8]。目前临床证实需重复测量肝静脉压力梯度以评估肝硬化患者对非选择性β受体阻滞剂的应答状况，判断食管胃底静脉曲张破裂出血风险，但部分患者肝静脉压力梯度重复测定前已发生出血[9-10]。另外，肝静脉压力梯度测量属侵入性检查，存在一定设备要求及技术难度，临床广泛使用受限，故探索无创性或方便捷替代方法尤为必要[11]。以往临床上按患者静息血压或心率调整非选择性β受体阻滞剂最大耐受剂量，但心率或血压下降程度与肝静脉压力梯度下降程度无相关性[12]。本研究中，普萘洛尔口服后患者心率、血压虽较服药前均明显下降，但无应答者与应答者并无明显变化，预示不能利用服药后心率、血压来判断门静脉压力对普萘洛尔的应答状况。为降低患者复测肝静脉压力梯度前出血风险，可经缩短肝静脉压力梯度2次测量间的时间间隔，早期发现普萘洛尔无应答者，并采取出血预防措施，但应答者经口服普萘洛尔可否维持同等程度的血流动力学应答反应及其能否长期维持仍存在争议[13-14]。笔者发现，普萘洛尔短期口服后出现血液动力学应答情况与其预防出血的临床疗效明显相关，即口服普萘洛尔60 mg(2次/d)发生应答者食管胃底静脉曲张破裂出血风险较低。

本研究中，最终达服药剂量为60 mg(2次/d)的患者有78例，均无严重不良反应，而普萘洛尔短期口服后血流动力学应答率占43.75%，与以往报道[15]相似。本研究显示，病因、食管静脉曲张程度等无法预测患者对普萘洛尔的应答状况，但无应答者第2次心率、肝静脉压力梯度明显低于服药前，应答者上述指标(包括肝静脉楔压)较服药前低；而应答者第2次肝静脉压力梯度明显低于无应答者，推测普萘洛尔可经降低肝静脉楔压诱导门静脉压力下降。

本研究中，针对一级预防者食管胃底静脉曲张破裂出血未发生率，无应答者与应答者无明显改变，可能与随访时间较短等有关；而二级预防患者中应答者该指标发生率较无应答者高，预示重复测量肝静脉压力梯度以判断患者对普萘洛尔的应答情况，能预测普萘洛尔干预疗效。而未发生出血者第2次肝静脉压力梯度明显低于出血者，肝静脉压力梯度下降百分率明显高于出血者，推测普萘洛尔干预能降低肝静脉压力梯度，诱导出血风险下降。笔者认为，普萘洛尔干预后行肝静脉压力梯度重复测量是识别患者对药物有无良好应答反应的重要手段，而长期维持药物良好血流动力学应答是预测患者结局的重要指标。

综上，肝硬化食管胃底静脉曲张者普萘洛尔干预后会出现血流动力学应答，但本文因样本量偏小，仅测量服药前及服药7 d肝静脉压力梯度，随访中并未行肝静脉压力梯度多次动态测定，且随访时间较短，故结果可能出现偏倚，今后需深入研究。