李佩章 王英（通信作者） 张云 李美琴 谢娟 庞乃奇

( 广西医科大学附属肿瘤医院检验科 广西 南宁 530021）

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞克隆性增生性疾病，是来源于终末分化的B 淋巴细胞的恶性肿瘤。MM 治疗后继发第二肿瘤尤其是急性白血病的时有报道。现将我院收治的一例MM 化疗缓解后继发ALL 患者的诊疗情况报告如下。

1.病例资料

患者，男，48 岁，2011 年10 月初无明显诱因下出现胸廓多处肋骨及腰骶骨疼痛，在百色某医院行腰椎MRI 检查：腰椎退行性改变，L4/5、L5/S1 椎间盘膨出。患者未愈予重视，后出现胸廓多处肋骨疼痛加重，遂于2011 年11 月19 日再次到该院行全身骨ECT 检查：全身多处骨放射性异常浓聚。患者为进一步诊治于2011 年11 月24 日来我院就诊，入院查血常规：白细胞18.8×109/L，血红蛋白103g/L，血小板353×109/L。球蛋白78.1g/L。免疫球蛋白定量：IgG62.5g/L，IgA1.83g/L，IgM1.12g/L。尿本-周氏蛋白：阴性。骨髓细胞学检查：骨髓增生明显活跃，见4%幼稚浆细胞及15%成熟浆细胞，可见双核、三核及多核浆细胞，浆细胞易见成堆分布。骨髓活检病理检查结果：骨髓瘤，免疫组化检查CD138 显示浆细胞增生，成片状及散在分布，符合肿瘤性增生特征，CD20、CD79a、CD34、TdT 未见阳性细胞反应。患者临床表现、骨髓细胞学及其他实验室检查、病理等符合世界卫生组织（WHO）2008 年MM诊断标准，诊断：多发性骨髓瘤（IgG 型）（Ⅲ期，A 组）。于2011 年12 月7 日始予VNTD（硼替佐米2mg×d1、4+吡柔比星10mg×d1-4+长春瑞滨10mg×d1-4+地塞米松20mg×d1-4、9-12、17-20）方案化疗3 个周期。2012 年3 月5 日—7 月6 日口服马法兰（12mg×d1-4）4 个周期。2012 年12 月返院复查：GLO 28.5g/L；免疫球蛋白定量：IgG18.6g/L，IgA2.01g/L，IgM1.23g/L。骨髓细胞学检查：骨髓有核细胞增生明显活跃，各系各阶段细胞比值及形态正常，偶见成熟浆细胞。各项指标显示MM 完全缓解。而后服沙利度胺巩固维持治疗。此后分别于2013 年7 月9 日、2014 年3 月3 日返院复查血常规、免疫球蛋白定量、骨髓细胞学均显示为持续缓解。2014 年9 月1 日患者返院复查，GLO27.3g/L，IgG15.3g/L，IgM1.21g/L，IgA1.76g/L 血常规：WBC3.5 x109/L，HBG129g/L，PLT239 x109/L，外周血分类：原始细胞30%，中性分叶粒16%，嗜酸粒9%，淋巴45%。骨髓细胞学检查：原始幼稚淋巴细胞占70%，骨髓细胞免疫分型：（骨髓）异常细胞群74%，主要表达HLA-DR、CD10、CD13、CD19、CD33、CD34、CD38、CD123、cCD79a、TdT；符合急性B 淋巴细胞白血病免疫分型。骨髓活检病理结果：急性B淋巴母细胞白血病；骨髓腔内填塞幼稚淋巴细胞，免疫组化表达CD34（+）、CD38（+）、CD123（+弱）、CD79a（+）、MPO（-）、CD138（-）、Kappa（-）、Lambda（-），结合流式细胞检测结果CD19（+）、CD10（+）、TdT（+）、MPO（-），支持ALL 诊断。本次骨髓活检、细胞学涂片及流式细胞检测均无浆细胞肿瘤证据。综合上述检查，患者按照WHO2008 年血液肿瘤诊断标准诊断为：（1）急性淋巴细胞白血病（B 系表达）；（2）多发性骨髓瘤化疗后（Ⅲ期，A 组）。于2014 年9 月27 日予第一周期硼替佐米+表柔比星+长春新碱+泼尼松方案化疗，具体为硼替佐米1.75mgd1、d4、d8、d11+吡柔比星110mgd1+长春新碱2mgd1、d8+泼尼松60mgd1-d14。患者于2014 年10 月28 日骨髓细胞学检查：粒红巨三系增生活跃；未见原幼淋细胞，未见原幼浆细胞。各项检查提示ALL 完全缓解，MM 完全缓解。此后患者分别于2014 年10 月29 日、2014年12 月3 日、2015 年1 月14 日、2015 年3 月5 日、2015 年4月14 日予5 个周期上述方案的化疗并复查均未见疾病进展。每周期化疗均行1 次腰穿预防中枢神经系统白血病（DXM5mg+Ara-C35mg+MTX12.5mg），脑脊液常规、生化、细胞学检查未见异常。2016 年6 月5 日复查骨髓细胞学：原幼淋占19%，考虑ALL 复发。患者出院后于2016 年9 月6 日至天津某血液病研究所就诊，查白血病40 种基因示阴性，查骨髓细胞学：原幼淋占88%，考虑ALL 复发。2016 年9 月28 日至武汉某医院就诊，骨髓细胞学检查示原幼淋占91%，给予羟基脲（1g），环磷酰胺（0.8g）控制病情，于2016 年10 月17 日行FC 方案（氟达拉滨25mg/m247mg，CTX20mg/kg 1400mg），回输CD22Car-T 细胞1×106/kg/次，回输CD19Car-T 细胞0.5×106/kg/次。治疗过程顺利。之后定期返院复查未见复发。后患者因查血常规提示白细胞高并反复发热10 余天，为行Car-T 治疗于2017 年7 月13 日再次到武汉某医院就诊，入院查血常规：WBC70.78×109/L，幼稚细胞比例67%，HBG91g/L，PLT187×109/L。骨髓细胞学检查：原幼淋占80%。CT 示：双肺感染。入院后予激素+长春地辛+化疗，予利奈唑胺、伏立康唑、两性霉素、美罗培南、头孢哌酮舒巴坦钠等抗感染抗真菌治疗，并予刺激骨髓造血对症支持治疗。于2017 年7 月25 日入我院继续治疗，急查血常规：WBC2.52×109/L，HBG68g/L，PLT45×109/L。查CT 示：双侧重症肺炎。2017 年7 月30 日患者出现头晕头痛伴双眼视物不清，对答不切题，急查CT：（1）左侧枕顶叶脑梗可能性大；（2）右侧颞叶异常，小梗塞灶与脑沟待鉴别。病情危重，家属要求出院回当地医院治疗而失去随访。

2.讨论

近年来，随着免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等新药及新治疗方案的应用，MM 患者的总体生存期得到延长同时继发第二肿瘤的可能性也相应增加，继发第二肿瘤以血液系统肿瘤尤其是AML 为主。MM 治疗后继发为ALL 的病例较罕见，Li J 等[1]报道1 例应用硼替佐米+地塞米松方案化疗2 个周期后获得完全缓解的MM，之后用来那度胺、长春新碱、吡柔比星、地塞米松、马法兰、沙利度胺巩固治疗和维持治疗，在距离诊断MM38 个月后继发B-ALL；张爱萍等[2]报道1 例IgG 型MM 应用VAD 方案化疗1 疗程，VMD 方案化疗6 疗程及改良M2 方案化疗2 疗程获完全缓解，十一年后继发早前B-ALL，诊断ALL 时患者染色体核型出现异常；侯慧明等[3]报道1 例IgG 型MM 予CHOD 方案化疗2 个疗程，MOED 方案化疗1 疗程后达完全缓解并行自体造血干细胞移植39 个月后MM 复发合并普通型B-ALL；孔琳玲等[4]报道1 例IgG 型MM 应用VAD 方案化疗3 疗程，PD 方案化疗1 疗程，并长期服用沙利度胺及地塞米松，七年后MM 复发且合并带髓系标志的前体B-ALL。归纳以上四例国内外患者均为IgG 型MM 治疗后获得较长时间缓解，而后均继发B-ALL，继发时间为MM 治疗后3 年至11 年不等，一例继发B-ALL 时染色体核型出现异常。本文这例患者确诊IgG 型MM 后使用VNTD 方案化疗3 个疗程及口服马法兰4 疗程获完全缓解后服用沙利度胺维持治疗，距初诊MM35 个月后继发急性B 淋巴母细胞白血病，患者查白血病40 种基因显示阴性，患者未做染色体检查，故未能确定是否有染色体核型异常而导致该患者MM 和ALL 的发生。

目前对于MM 患者治疗后发生急性白血病的机制尚不明确，有学者认为治疗史、化疗药物剂量、相关药物组合及用药持续时间是导致患者发生急性白血病的最大因素，而有学者[5]则认为化疗史并非MM 患者发生急性白血病的必要因素，可能与患者肿瘤易感体质、造血微环境及MM 导致的免疫缺陷有关。Thomas等[6]提出MM 相关因素、环境因素、个人行为因素、基因因素和治疗相关因素等为MM 发生第二肿瘤的五大主要因素。目前公认的可能导致第二肿瘤发生的马法兰、环磷酰胺等化疗药物仍作为MM 患者的常规治疗药物。本例患者治疗过程中用马法兰、沙利度胺等，由此推测本例MM 患者继发ALL 的机制可能与免疫缺陷和化疗有关。

ALL 的预后与很多因素有关，如免疫分型、染色体、融合基因、年龄等。文献显示，虽然对MM 治疗相关的ALL 给予积极治疗，但总体的预后不佳。可能的原因：患者长期化疗，产生对化疗药物耐药；骨髓造血储备能力降低；长期免疫抑制等。本例患者继发的ALL 免疫分型示出现CD33、CD34、HLA-DR 高表达，而这三者的高表达皆是ALL 预后不良的指标之一，在明确诊断后即给予兼顾MM 和ALL 的化疗方案进行化疗，虽很快获得完全缓解，可是20 个月后ALL 还是复发了，再予FC 结合最新的CAR-T 治疗获完全缓解后10 个月后再次复发，最终因严重感染病情危重而出院失去随访。Maude 等[7]在《New England Journal of Medicine》杂志上发表了tisagenlecleucel 的ELIANA 临床试验更新结果，tisagenlecleucel 在体内可被检测达20 个月，中位存续时间为168 天。分析本文该例患者进行CAR-T 治疗，回输CD22Car-T 细胞1x106/kg/次，CD19Car-T细胞0.5x106/kg/次，曾获得约10 个月的完全缓解期，说明CAR-T 治疗对其是有效的。或许在患者CAR-T 治疗获得完全缓解定期检测体内tisagenlecleucel 是否存续以决定是否巩固CAR-T 治疗对复发难治ALL 患者的长期无病生存有益，尚有待更多临床研究。