Kiramat Ali Shah 高彬彬 李洁琼 崔京浩

摘      要：为考察增塑剂丙二醇对利扎曲普坦普鲁兰多糖/麦芽糖糊精口腔速溶膜剂制剂学性质的影响，采用溶液浇铸法制备利扎曲普坦的口腔速溶膜剂（RZT-OFDF），成膜材料为普鲁兰和麦芽糖糊精的混合物（3∶1），添加不同质量分数的丙二醇（15%～30%）考察对RZT-OFDF制剂学性质的影响。通过转篮法，考察RZT-OFDF在人工唾液中的释放度。结果表明：RZT-OFDF成膜性良好，表面光滑。随着丙二醇质量分数的增加，RZT-OFDF的含水量有一定增加的趋势，崩解时间略有缩短。丙二醇质量分数对弯曲次数、抗拉强度、拉伸百分率有显著影响。RZT-OFDF的释放速度快于市售片剂。因此，增塑剂丙二醇可显著改变RZT-OFDF的机械性能。

关  键  词：口腔速溶膜剂;普鲁兰;麦芽糖糊精;丙二醇;溶剂浇铸法

中图分类号：TQ 350.35       文献标识码： A       文章编号： 1671-0460（2020）11-2379-04

Effect of Propylene Glycol on Properties of Rizatriptan-Loaded Pullulan/Maltodextrin Oral Fast Dissolving Films

Kiramat Ali Shah， GAO Bin-bin， LI Jie-qiong， CUI Jing-hao

（College of Pharmaceutical Science， Soochow University， Suzhou 215123， China）

Abstract： To investigate the effect of propylene glycol （PG） on properties of rizatriptan-loaded pullulan/maltodextrin oral fast dissolving films （RZT-OFDF）， RZT-OFDF was prepared with the mixture of pullulan and maltodextrin （3∶1， w/w） by solution casting method. The effect of PG on the pharmaceutical properties of RZT-OFDF was investigated through adding different amount PG （15%～30%， w/w）. The results showed that， RZT-OFDF had smooth and uniformed surface，and had small weight and drug content variations. The amount of PG as plasticizer in OFDF showed less influence on the water absorption content and disintegration time of RZT-OFDF. However， the folding endurance， tensile strength and elongation percentage of RZT-OFDF were significantly affected by the PG concentration. So the mechanical properties of RZT-OFDF with pullulan/maltodextrin can be modified by using propylene glycol.

Key words： Oral fast dissolving film; Pullulan; Maltodextrin; Propylene glycol; Solvent casting method

苯甲酸利扎曲普坦（Rizatriptan Benzoate，RZT）是第2代曲坦类药物，作用于脑血管和脑膜血管上的 5-HT受体，收缩扩张的血管，治疗中重度偏头痛[1]。该药物具有起效快、剂量低、副作用小等特点，但其口服生物利用度偏低，有必要开发其新型制剂与给药方法[2-4]。

口腔速溶膜剂（oral fast dissolving films， OFDF）为口腔内迅速崩解或溶解的制剂，部分药物可经口腔黏膜吸收，绕过肝脏代谢进入全身循环，具有起效快和生物利用度高的优点[5-6]。对于小剂量药物，OFDF可替代口崩片，改善难于吞咽患者的顺应性。OFDF的处方组成一般包括成膜材料、崩解剂、增塑剂和矫味剂等，应保证膜剂机械性能和快速崩解释放药物的特性[7-8]。目前，常用的成膜材料有低相对分子质量HPMC、PVP、普鲁兰、麦芽糖糊精、壳聚糖等[9-10]。

其中，普鲁兰（pullulan， PU）是由出芽短梗霉发酵所产生水溶性黏质多糖，由α-1，4糖苷键连接的麦芽三糖重复单元经α-1，6糖苷键聚合而成的直链状多糖。PU具有良好成膜性和可塑性，一般可溶于水和生物降解，是较为理想的OFDFs成膜材料。但是，PU为基质的OFDFs吸濕性偏差，暴露于环境时因过于干燥而出现脆化的现象，且因其来源相对有限，价格偏贵。麦芽糖糊精（MDX），也称水溶性糊精，是以各类淀粉作原料，用酶法工艺低程度控制水解转化（DE值<20%），经脱色过滤、真空浓缩及喷雾干燥而成，遇水极易分散和溶解。MDX具有一定的成膜性能，但所形成薄膜一般机械性能偏差。

目前，大多数的OFDF采用单一的亲水性高分子材料为膜材，很难同时满足OFDF质量要求 [6-8]。因此，需要加入增塑剂、崩解剂、唾液分泌刺激剂和矫味剂等[9-10]。依据前期研究基础，本文拟采用PU和MDX混合物为成膜材料，初步考察增塑剂丙二醇（PG）对RZT-OFDF制剂学及机械性能的影响。

1  实验材料

苯甲酸利扎曲普坦，纯度为99%，购自上海吉至生化科技有限公司;普鲁兰多糖和麦芽糖糊精购自上海源叶生物科技有限公司;丙二醇购自上海泰坦科技有限公司。

2  实验方法

2.1  溶剂浇铸法制备RZT-OFDF

将处方量聚合物（PU∶MDX = 300∶100，mg）溶解于10 mL蒸馏水中，磁力搅拌，得均匀的分散液（处方组成见表1）。将50 mg药物RZT和适量增塑剂丙二醇（PG）加至上述聚合物分散液，搅拌混合均匀，静置过夜（12 h），以脱去气泡。OFDF中的含药量应满足每3×2 cm2大小膜含主药5 mg。

将所得溶液缓慢浇铸于有盖培养皿内（规格：61 cm2），室温干燥24 h。干燥的薄膜小心剥离取出，切成适宜尺寸，检查是否有瑕疵，铝制小袋封存，置于干燥器内（25±3 ℃），备用。

2.2  RZT-OFDF的成膜性与外观

肉眼观察RZT-OFDF的表面，考察成膜性能、褶皱、透明度及柔韧性等。采用扫描电镜（SEM，model S-4700，日立高新，日本）观察RZT和RZT-OFDF表面的微细特征。

2.3  RZT-OFDF的厚度与重量差异

螺旋测微仪测定RZT-OFDF的厚度。将膜剂  （3×2 cm2）置于螺旋规主轴之间，在5个不同的位置（4个周边，1个中间）测量厚度，计算平均值±SD。每批选择至少3个RZT-OFDF用于厚度测定。

在不同批次中随机选取6个RZT-OFDF，用电子天平称重，计算平均重量±SD。

2.4  RZT-OFDF的含量均匀度

将OFDF（3×2 cm2）溶解于100 mL PBS（pH=6.8）中，离心（10 000 r·min-1，10 min）。取上清液，HPLC法测定RZT含量。

HPLC条件：Shimadzu SPD-15C，CST色谱柱（C18，4.6×250 mm，5 μm），流动相为乙腈∶0.5%的三甲胺（pH=5.0，85%磷酸调节）=15∶85，流速为1.0 mL·min-1，检测波长为260 nm，进样量为    20 μL。RZT的标准曲线方程为Y=11 630X+1 765.5， R2=0.999 9。表明RZT在5 ～100 μg·mL-1范围内，药物质量浓度（X）与色谱图峰面积（Y）呈良好的线性关系。

2.5  RZT-OFDF的吸湿性与水分含量[11]

精密称取适宜大小RZT-OFDF（规格：        3×2 cm2），置于盛氯化铝饱和溶液的干燥器中（79.5% RH）。72 h后，取出RZT-OFDF，称重，计算吸湿百分率。

将保存于室温的OFDF精密称量，然后置于105 ℃的烘箱中，预定时间内反复取出，称重至恒重，计算水分含量。

2.6  RZT-OFDF的崩解时间

取RZT-OFDF （规格：3×2 cm2）放置于25 mL PBS（pH=6.8）的培养皿，在恒温振荡器（型号SHZ-82，金坛国旺实验仪器）中振荡，温度为37±0.5 ℃，振荡频率为50 r·min-1，考察记录膜剂的崩解时间。

2.7  RZT-OFDF的机械性能[12]

取膜剂（规格：3×2 cm2），在同一位置反复折叠至断裂，折叠次数即为RZT-OFDF耐折性。每批选择6个膜剂进行测试，并计算平均值。

2.8  RZT-OFDF的释放度

采用转篮法测定RZT-OFDF的释放度 （溶出仪RCZ-8-B，上海黄海药检仪器有限公司）。溶出介质为300 mL模拟唾液（pH=6.8，37±0.5 ℃），转篮转速为50 r·min-1。将适宜大小RZT-OFDF（规格    2×3 cm2，含5 mg RZT）置于转篮内，定时取样    2 mL。补充等量新鲜介质，保持恒定的溶出液体积。离心样品（10 000 r·min-1，10 min），吸取1 mL上清液，高效液相色谱法测定RZT含量，进样量为20 μL，并计算累计释放百分率。

3  结果与讨论

3.1  RZT-OFDF的成膜性与厚度

所制得RZT-OFDF具有光滑的表面，易于剥离，未见卷曲和不规则褶皱等现象。含不同质量分数PG（10%～30%）的RZT-OFDF厚度比较均匀，平均厚度在39.8±5.0 mm 至 44.1±5.8 mm范围内。RZT-OFDF的重量差异不大，大致在43.1±4.6 mg至44.6±3.2 mg范围。RZT-OFDF的扫描电镜结果如图1所示，其中（A）为原料药物RZT，（B）为RZT-OFDF。可见，RZT原料呈不规则结晶型，制备RZT-OFDF后，其表面未见明显的褶皱与微粒，呈均匀光滑的状态。

3.2  RZT-OFDF的含量均匀度、吸湿性与崩解时間

PG质量分数为15%、20%、25%、30% 4批RZT-OFDF的RZT质量分数均匀度分别为      96.4±2.9%、98.7±2.8%、99.1±2.6%、98.2±2.3%，未见明显差异。

RZT-OFDF吸湿性的测定结果为：当PG质量分数在15%至30%范围变化时，膜剂的吸湿性在（5.4±1.6）% 至（6.1±1.9）%范围，而含水量在（6.0±1.7）%至（8.2±2.4）%范围，均呈略微增加的趋势。这可能归因于高亲水PG形成了H2O-MDX-PG复合物结构，提供了较高的吸湿性，从而使OFDFs中保留了更多的水分。

RZT-OFDF在人工唾液中的崩解实验结果为：随着PG质量分数的增加，崩解时间具有一定减少的倾向，但不明显。含15%PG的RZT-OFDF崩解时间为19.0±1.8 s，含30%PG膜剂的崩解时间为15.3±3.1 s。增塑剂PG中的—OH和聚合物间产生的氢键降低了OFDF中聚合物和聚合物相互作用，导致在较弱的作用力下即可被破坏。

3.3  膜剂的制剂学机械性能测定结果

PG用量对RZT-OFDF耐折性的实验结果如图2 所示。可见，随着PG用量的增加，膜剂的耐折性呈显著增加的趋势，柔软性上升。PG质量分数为成膜材料的30%时，膜剂过软，硬度偏低;PG质量分数为15%时，耐折性偏低，也不利于携带和后续操作。

RZT-OFDF的抗拉强度与拉伸度测定结果如图3所示。实验结果表明，增塑剂PG在膜剂中的用量对RZT-OFDF的抗拉强度影响明显，随着PG质量分数的增加，抗拉强度呈显著下降的趋势，与上述耐折性结果一致。另外，当PG用量为20%～25%时，拉伸度基本符合OFDF的要求。

可见，增塑剂PG用量对RZT-OFDF的影响主要与机械性能有关，对于普鲁兰-麦芽糖糊精膜剂，采用20%～25% PG较为适宜。

低相对分子质量和极亲水的PG容易插入到聚合物结构中，可导致PU-MDX链之间的缔合受阻，从而提高聚合物链的分子可迁移性，最终增强OFDF的弹性，延伸性提高、脆性降低，从而避免在储存、运输和操作过程中撕裂现象。

3.4  RZT-OFDF的释放度

如图4所示，RZT-OFDF中RZT的释放速度快于市售RZT片剂，第2 min的释放度大于90%，5 min的释放度接近100%，而片剂的100%释放度约在  10 min左右。结果表明，OFDF较片剂具有更快的吸收与更短的起效时间。上述结果与混合使用高亲水性普鲁兰和麦芽糖糊精有关。

4  结 论

本文采用普鲁兰和麦芽糖糊精复合物为成膜材料，以利扎曲普坦为模型药物，溶剂浇铸法制备了口腔速溶膜剂。所制得利扎曲普坦口腔速溶膜剂表面光滑、厚度均匀、重量差异小和含量均匀度良好。随着增塑剂丙二醇用量的增加，口腔速溶膜剂的耐折性和拉伸度明显增加，而拉伸强度显著下降。当PEG用量为20%～25%（基于成膜材料）时，口腔速溶膜剂显示良好的机械性能。RZT-OFDF较市售片剂具有更快的释放特性。

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