陈慧 郭晓静

精神分裂症是一种以思维、情感、行为障碍以及精神活动不协调为主要表现的严重精神疾病[1]，常会给患者带来认知功能和社会功能障碍[2]，给社会和家庭带来沉重负担[1]。精神分裂症多在青壮年缓慢或亚急性起病，病程一般迁延、反复发作、加重或恶化，药物是首选的治疗方案[3]。许多国家和地区都颁布了精神分裂症治疗指南，并推荐单一用药为治疗原则[4]。但是精神分裂症治疗周期较长，长期服用单一药物不良反应较大[5]。且有研究指出，单一用药对精神分裂症阴性症状疗效不甚理想，故采用合理的联合药物治疗具有重大意义[6]。研究发现，奥氮平对严重的精神分裂症阳性症状（幻觉、妄想等）疗效甚佳，而喹硫平对精神分裂症阳性及阴性症状均有较佳疗效[7]。为系统评价奥氮平联合喹硫平治疗精神分裂症的临床疗效及安全性，本文对筛选得到的相关临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）进行了Meta 分析。

1 资料与方法

1.1 检索策略

使用计算机检索PubMed 数据库、中国知网、万方数据库和维普数据库，检索时限为2015 年1 月—2019 年10 月，文献为期间公开发表的与奥氮平联合喹硫平治疗精神分裂症的临床疗效与安全性相关的随机对照试验（RCTs）。检索文献语种限中文和英文。中文主要检索词包括：奥氮平、喹硫平、精神分裂症、随机对照等。英文检索主题词包括：“Olanzapine”“Quetiapine”“Schizophren ia”等。同时根据具体检索的数据库进行调整。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

（1）纳入研究的病例为2014 年1 月—2019 年1 月被正规医疗机构收治，按照精神分裂症诊断标准确诊为精神分裂症的患者。

（2）文献研究设计为随机对照研究，研究对象在随机分组的基础上一组给予奥氮平为对照组治疗，另一组给予奥氮平联合喹硫平为观察组治疗。

（3）文献具有可比较性的结局和指标：两组患者干预后的总有效率或干预前后PANSS 总评分，以及全程发生的不良反应。

1.2.2 排除标准 重复发表、数据不全、未指明随机实验的文献以及研究对象纳入标准不明确的文献予以排除。

1.3 文献选择与质量评价

阅读文献题目、摘要、全文，筛除重复发表的文献，然后找出符合纳入标准的文献。所选文献根据改良版的Jadad 量表进行质量评价。评价由2 名评价员共同进行，以减少误差和分歧。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。以优势比（OR）为指标，给出95%置信区间（CI）。以I2值进行研究间异质性检验。如果I2≤50%，采用固定效应模型；如果I2＞50%，采用随机效应模型。以P值判断差异有无统计学意义，P＜0.05 差异具有统计学意义。以用漏斗图判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选及纳入

检索到文献239 篇，最终筛选出7 篇，纳入725 例患者进行分析。见图1。对照组用药为奥氮平，观察组用药为奥氮平联合喹硫平。均为口服给药，同一研究中两组奥氮平给药方式、剂量、给药时间均一致。文献基本特征见表1 ～2。

2.2 纳入文献质量评价

纳入的7 项研究均提到了随机分组，但只有5 项描述了分组方法。按照改良版的Jadad 量表评价文献质量进行评分后，其中2篇2 分，5 篇4 分，见表3。所有文献均未描述是否采取盲法实施。

表1 纳入研究文献的基本特征

表2 纳入研究文献的干预措施及结局指标

表3 Jadad 量表评分

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 总有效率比较 纳入的7 项研究中有6 项对两组药物治疗精神分裂症的总有效率进行了统计。6 项研究中总病例数647 例，其中观察组324 例，314 例有效，有效率96.9%；对照组323 例，272 例有效，有效率84.2%。该项研究未发现异质性（I2=0），故采用固定效应模型分析。最终结果显示奥氮平联合喹硫平用于治疗精神分裂症的总有效率高于单独应用奥氮平，差异具有统计学意义（P＜0.05，比值为6.20 可信区间3.06 ～12.56）见图1。使用Revman5.3 制作漏斗图，图形以OR 为横坐标，以log（OR）为纵坐标绘制，发现存在发表偏倚，见图2。

2.3.2 PANSS 评分比较 纳入的7 篇文献中有5 篇报道了两组患者药物治疗前后PANSS 评分的变化。共纳入总病例556 例，两组各278 例。文献表明，干预前两组PANSS 量表各项因子评分及总分相近，用药后两组PANSS 评分低于治疗前，观察组治疗后评分低于对照组。采用固定效应模型（I2＜50%）分析用药后两组间PANSS 总分评分，差异具有统计学意义（P＜0.05）见图3。但存在部分发表偏倚，见图4。

2.3.3 不良反应比较 7 篇文献中有6 篇统计了研究过程中发生的不良反应，共纳入病例649 例，观察组324 例，有136 例发生不良反应，发生率42.0%；对照组病例325 例，144 例发生不良反应，发生率44.3%。采用固定效应模型进行Meta 分析，研究间未发现异质性（I2＜50%），差异无统计学意义（P=0.41），见图5。通过漏斗图观察，发现存在部分发表偏倚，见图6。

图1 奥氮平联合喹硫平治疗精神分裂症总有效率的森林图

图2 奥氮平联合喹硫平治疗精神分裂症总有效率的漏斗图

图3 奥氮平联合喹硫平治疗精神分裂症PANSS 评分的森林图

3 讨论

在精神科疾病中，精神分裂症属于重症[14]且病情较为慢长，大部分患者需要终身服药[15]。以往临床选择的治疗药物大多通过阻断多巴胺受体发挥作用，但这对于以阴性症状为主的精神分裂症几乎无效[16]。奥氮平是第二代抗精神病药物，对多巴胺受体和5-羟色胺受体均具备良好的拮抗作用，可有效改善精神分裂症患者的阴性或阳性症状[10]。其临床疗效已被认可，但可能由于疗效单一且患者病情程度不同，有部分患者的治疗效果并不理想[12]而且有研究显示，长时间应用奥氮平进行治疗，容易出现体质量增加等不良反应，可降低患者耐受性和治疗依从性，不利于提升治疗效果[10]。喹硫平是临床常用的非典型抗精神病类药物，作用机制与奥氮平基本一致，且对大脑边缘及中脑皮质具有选择性，可有效改善患者的临床症状，促进认知功能的提高，两者联合用药可能发挥增效作用[14]。这可能是因为喹硫平能与多巴胺的多种受体相互作用，且在非典型抗精神病药物中具有最高的5-HT/DA 受体亲和力，故联合用药效果更优[13]。但联合用药作用机制尚未完全了解，需要更深入的研究。

图4 奥氮平联合喹硫平治疗精神分裂症PANSS 评分的漏斗图

图5 奥氮平联合喹硫平治疗精神分裂症不良反应的森林图

图6 奥氮平联合喹硫平治疗精神分裂症不良反应的漏斗图

综上所述，本文通过对已发表文献的筛选、分析发现奥氮平联合喹硫平治疗精神分裂症较单用奥氮平总有效率更高，PANSS总评分改善更为明显，且未发生严重的不良反应，不良反应发生率没有提高。分析中各研究间未发现异质性，结果可靠，说明奥氮平联合喹硫平可更有效的治疗精神分裂症，且安全性也没有明显变化。但由于最终纳入的研究仅局限于国内，样本量小，所以存在一定的偏倚，希望更多地临床实验被纳入研究，获得更加详实可靠的结果为临床工作提供依据。