该研究揭示蛋白磷酸酶2A(PP2A)调节亚基PPP2R2B是抗HER2反应的关键决定因子。研究人员发现，在HER2+乳腺癌患者中PPP2R2B的表达水平下调，与患者不良的临床结果和HER2靶向疗法的耐药性相关。

研究人员发现，EZH2介导的组蛋白修饰可引起PPP2R2B的表达下调，导致PP2A靶标p70S6K和4EBP1的持续磷酸化，进而介导对HER2靶向治疗的抑制作用。通过EZH2抑制剂对EZH2进行遗传学敲除或抑制可恢复PPP2R2B的表达，去除p70S6K和4EBP1的残留磷酸化，并使得HER2+乳腺癌细胞重新敏感于HER2靶向治疗。此外，相同的表观遗传学机制也对获得性耐药的产生具有贡献。

综上，这些研究结果显示，EZH2依赖性的PPP2R2B抑制作用是HER2靶向疗法耐药性的一种表观遗传调控，EZH2抑制剂也为减轻HER2靶向疗法耐药性提供了潜在的可能性。(摘自：Nat Commun)