崔艳香 刘晓莉 周丽萍

结缔组织病是自身免疫功能异常引起全身慢性炎症疾病的总称，包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症、类风湿性关节炎等［1］。目前，结缔组织病的发病机制和病因尚不完全清楚，可能与免疫、遗传及病毒感染等有关，其中自身免疫功能在此类疾病中的作用已得到广泛认可［2］。肺部富含疏松结缔组织，是结缔组织病最容易累及的器官，其中间质性肺炎是结缔组织病常见的并发症之一，且此类患者预后不良［3］。因此，准确评估患者病情，对于改善其预后有重要的临床意义。临床上常通过患者临床症状、动脉血气分析结果、影像学表现及肺功能检测情况等综合评估合并间质性肺炎患者疾病活动和预后，但上述检查依赖于特定仪器，且检测结果可重复性较差。目前，研究发现许多血清标志物对于结缔组织病合并间质性肺炎的早期诊断、病情及预后评估有较高的应用价值，如涎液化糖链抗原-6（krebs von den Lungen-6，KL-6）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等［4-5］。本研究将观察血清KL-6、LDH 对结缔组织病合并间质性肺炎患者病情及预后的评估价值，旨在为结缔组织病结合间质性肺炎的病情评估和临床治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2014年1月至2016年6月入院确诊为结缔组织病患者137 例为研究对象，年龄23～79 岁，平均年龄（51.27±13.86）岁；男性22 例，女性115 例；另选取同期体检健康者45 例作对照组，年龄21～75岁，平均年龄（49.42±15.61）岁；男性12 例，女性33 例。受试者均签署知情同意书。两组年龄、性别资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），均衡可比。

纳入标准：①入组病患符合结缔组织病的相关诊断标准［6-7］；②体检健康者各项实验室检测指标均处于正常范围。排除标准：①合并其他肺部疾病；②原有心、肝、肾等严重疾病；③合并恶性肿瘤、血液系统疾病、感染等；④就诊时出现多器官衰竭；⑤精神异常、神志不清者；⑥未完成随访者；⑦严重营养不良者。本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2 间质性肺炎的诊断及分类标准

根据2013年美国胸科学会/欧洲呼吸病学会国际专家共识的诊断标准［8］，并结合影像学、实验室检查及肺功能检测结果进行综合判断，将结缔组织病患者分为71 例间质性肺炎组和66 例无间质性肺炎组；由2 名资深放射科医师分别阅片，对合并间质性肺炎患者进行分型，包括寻常型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）及未定型（表征或病变混合存在）［8］；通过高分辨计算机体层成像对患者病变范围进行分级，包括Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级［9］；根据间质性肺炎病情活动评估标准［10］，将结缔组织病合并间质性肺炎患者分为活动组和非活动组。随访患者至2019年6月30日，采用门诊复查、电话等方式记录患者病情进展和死亡情况，并根据随访情况，将结缔组织病合并间质性肺炎患者分为存活组和死亡组。

1.3 试剂和仪器

KL-6 检测试剂盒购自日本富士瑞必欧株式会社，应用化学发光免疫分析仪（美国BECKMAN COULTER，型号为DXI800）检测；LDH 检测试剂购自美国德灵公司，应用全自动生化分析仪（瑞士罗氏公司，型号为COBASC501）检测；CRP 和DD试剂盒购自上海时代生物科技有限公司，应用酶标仪（美国BIO-RAD，型号为iMark680）检测。

1.4 方法

采集受试者空腹状态静脉血5 mL，2 000 rpm离心10 min 后分离上层血清，检测血清KL-6、LDH、CRP 及D-二聚体（D-dimer，DD）的含量，其中KL-6 采用酶促化学发光免疫法检测，LDH 采用速率法检测，CRP 和DD 采用酶联免疫吸附法检测。

1.5 统计学方法

采取SPSS 17.0 统计学软件，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组组间比较采用t检验，多组组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q 法；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清标志物水平比较

间质性肺炎组血清KL-6、LDH、CRP 及DD 水平均高于无间质性肺炎组和对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），无间质性肺炎组上述因子水平高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 不同影像分型合并间质性肺炎患者血清标志物水平的比较

不同影像分型合并间质性肺炎患者血清标志物水平的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 不同影像分级合并间质性肺炎患者血清标志物水平的比较

不同影像分级合并间质性肺炎患者血清标志物水平的比较差异有统计学意义（P＜0.05），其中Ⅲ级组合并间质性肺炎患者血清KL-6、LDH、CRP及DD 水平均高于Ⅰ级、Ⅱ级组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表1 两组及对照组血清标志物水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum markers levels between 2 groups（±s）

表1 两组及对照组血清标志物水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum markers levels between 2 groups（±s）

与对照组比较，aP＜0.05；与无间质性肺炎组比较，bP＜0.05。

组别间质性肺炎组无间质性肺炎组对照组F 值P 值n 71 66 45 KL-6（U/mL）1263.51±354.27ab 249.35±76.31a 137.64±32.68 475.509＜0.001 LDH（U/L）362.59±124.64ab 215.46±65.87a 151.97±37.23 87.710＜0.001 CRP（mg/L）31.46±10.57ab 3.69±1.16a 1.63±0.52 401.649＜0.001 DD（mg/L）1.65±0.47ab 0.72±0.23a 0.15±0.04 316.400＜0.001

表2 不同影像分型合并间质性肺炎患者血清标志物水平的比较（±s）Table 2 Comparison of serum markers in IP patients with different imaging types（±s）

表2 不同影像分型合并间质性肺炎患者血清标志物水平的比较（±s）Table 2 Comparison of serum markers in IP patients with different imaging types（±s）

组别UIP 组NSIP 组未定型组F 值P 值n 29 24 18 KL-6（U/mL）1184.25±385.21 1297.46±321.58 1032.67±330.74 2.921 0.061 LDH（U/L）327.64±110.39 359.42±137.85 378.31±128.72 0.993 0.376 CRP（mg/L）28.58±9.42 26.35±8.23 33.12±11.49 2.591 0.082 DD（mg/L）1.54±0.40 1.77±0.54 1.63±0.46 1.604 0.209

表3 不同影像分级合并间质性肺炎患者血清标志物水平的比较（±s）Table 3 Comparison of serum markers levels in IP patients with different imaging grades（±s）

表3 不同影像分级合并间质性肺炎患者血清标志物水平的比较（±s）Table 3 Comparison of serum markers levels in IP patients with different imaging grades（±s）

与Ⅰ级组比较，aP＜0.05；与Ⅱ级组比较，bP＜0.05。

组别Ⅰ级组Ⅱ级组Ⅲ级组F 值P 值n 20 26 25 KL-6（U/mL）1084.32±316.58 1286.37±342.65 1350.14±369.74a 3.491 0.036 LDH（U/L）289.67±87.69 329.61±95.28 435.19±145.32ab 10.157＜0.001 CRP（mg/L）22.37±7.10 32.54±10.34a 39.45±12.62ab 14.822＜0.001 DD（mg/L）1.32±0.35 1.61±0.50 1.93±0.63ab 7.839＜0.001

2.4 不同病情活动情况合并间质性肺炎患者血清标志物水平的比较

与非活动组比较，活动组患者血清KL-6、LDH、CRP 及DD 水平均升高，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.5 不同预后情况合并间质性肺炎患者血清标志物水平的比较

随访期间，19 名合并间质性肺炎患者出现低氧血症、呼吸衰竭而死亡；与存活组比较，死亡组患者血清KL-6、LDH、CRP 及DD 水平均升高，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表5。

3 讨论

间质性肺炎主要病理学改变为肺泡、肺间质及支气管周围出现不同程度的炎症细胞浸润及纤维化，上述改变将会引起肺泡细胞损伤和凝血纤溶水平紊乱，严重影响患者呼吸功能，甚至缩短生存期［11］。结缔组织病合并间质性肺炎的发病率高，且大部分患者预后较差，早期启动免疫治疗可有效阻止肺泡间隔进展为纤维化改变，有效改善患者预后［12］。因此，寻找灵敏、简便的实验室指标用于评估患者病情及预后尤为重要。

表4 不同病情活动情况合并间质性肺炎患者血清标志物水平的比较Table 4 Comparison of serum markers levels in IP patients with different disease activity

表5 不同预后情况合并间质性肺炎患者血清标志物水平的比较Table 5 Comparison of serum markers levels in IP patients with different prognosis

KL-6 属于粘液素黏蛋白家族，当Ⅱ型肺泡上皮细胞、支气管上皮细胞增殖受损时，会分泌大量KL-6 进入肺泡和血液中，引起血清KL-6 水平升高，故KL-6 水平与肺部疾病的发生发展密切相关［13］。血清LDH、CRP 均是临床上常用的炎症指标，结缔组织病活动时期常伴有不同程度的全身性炎症反应，因此上述因子也可用于此类疾病活动性的评价［14］。DD 是反映凝血纤溶状态的重要指标，可用于血栓病情严重程度的判断。袁思捷等［15］研究指出，DD 可用于间质性肺炎的临床诊断。本研究结果与郭利利等［16］研究结果相符，该研究也指出KL-6 在特发性及结缔组织病继发间质性肺炎患者中特异性升高。提示结缔组织病患者存在间质性肺炎，临床医师需要高度警惕此类情况，立即完善相应检查，及时制定治疗方案。

影像学上将间质性肺炎分为3 种类型，包括寻常型间质性肺炎UIP、非特异性间质性肺炎NSIP及未定型的间质性肺炎。本研究分析提示上述指标的表达与间质性肺炎的类型无关。Wang 等［17］研究指出，结缔组织病合并间质性肺炎患者血清KL-6 水平与肺部影像学参数相关，可用于患者的早期诊断和病情评估，与本研究结果不符，考虑是本研究纳入病例数较少存在偏倚性引起的，还需要大样本数据进一步分析。病变范围分级中Ⅲ级患者血清KL-6、LDH、CRP 及DD 水平均高于Ⅰ级、Ⅱ级者，且处于疾病活动期患者上述指标水平也高于非活动者，均提示KL-6、LDH、CRP 及DD 对患者病情判断有重要价值。近年来，国内外学者已逐渐将血清标志物用于结缔组织病合并间质性肺炎患者的预后评估。Wakamatsu 等［18］回顾性分析特发性肺间质患者随访资料，发现连续KL-6 监测可用于评估患者预后。本研究随访观察结果表明KL-6、LDH、CRP 及DD 可能对结缔组织病合并间质性肺炎患者预后情况有一定预测作用。后期将继续探究其预测临界值，以构建结缔组织病合并间质性肺炎患者的危险分层体系，从而达到高效治疗和改善预后的目的。

本研究将结缔组织病中各类疾病统一分析，对结缔组织病合并间质性肺炎与血清标志物（KL-6、LDH）水平的关系有了一个全局的认识，证实上述血清因子是评价合并间质性肺炎病情及预后的有效生物标志物，但无法区分间质性肺炎类型，后续将进一步深入探究这些血清指标在结缔组织病合并间质性肺炎诊疗中的价值。