王卫东 刘长梅

[摘要] 目的 观察GLP-1類似物联合二甲双胍对超重或肥胖型T2DM患者血浆内脂素、脂联素水平的影响。方法 选取该院2019年5月—2020年3月确诊的超重或肥胖型T2DM患者60例，均符合纳入排除标准（年龄在18～70岁）的超重或肥胖型T2DM患者60例（口服二甲双胍血糖不达标，糖化血红蛋白 ≥7%，BMI ≥25 kg/m2）。采用开放、单中心的随机对照试验，将超重或肥胖性的T2DM患者随机分为观察组30例及对照组30例。观察组在二甲双胍的基础上给予GLP-1类似物，对照组在二甲双胍的基础上给予格列美脲。检测治疗前后两组空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白、内脂素、脂联素、BMI、血脂水平，对低血糖发生等严重不良事件进行比较。结果 较治疗前，观察组和对照组超重或肥胖型T2DM患者糖化血红蛋白明显下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后观察组（6.15±1.37）%与对照组（8.75±1.08）%相比，差异有统计学意义（P<0.05）。与治疗前相比，观察组血浆脂联素明显升高[（7.41±3.08）μg/L vs （10.35±3.49）μg/L]，血浆内脂素明显降低[（11.13±4.47）mg/L vs （7.96±4.32）mg/L]，治疗前后差异有统计学意义（P<0.05）;对照组治疗前后血浆脂联素[（7.39±3.02）μg/L vs （7.90±2.85）μg/L]、内脂素[（10.99±4.73）mg/L vs （10.31±4.42）mg/L]，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后观察组与对照组血浆脂联素、内脂素相比差异有统计学意义（P<0.05）。结论 GLP-1类似物联合二甲双胍能使超重或肥胖型T2DM患者糖化血红蛋白达标，能使血浆脂联素明显升高，血浆内脂素明显降低，可能有预防糖尿病动脉粥样硬化的形成，预防糖尿病大血管并发症的作用。

[关键词] GLP-1类似物;超重或肥胖型2型糖尿病;二甲双胍;血浆内脂素;血浆脂联素

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1672-4062（2020）10（a）-0028-04

[Abstract] Objective To observe the effect of GLP-1 analogues combined with metformin on plasma visfatin and adiponectin levels in overweight or obese T2DM patients. Methods A total of 60 patients with overweight or obese T2DM diagnosed in the hospital from May 2019 to March 2020 were selected， and 60 patients with overweight or obese T2DM who met the inclusion and exclusion criteria （aged 18-70） were selected （oral metformin blood glucose） not up to standard， glycosylated hemoglobin ≥7%， BMI ≥25 kg/m2）. Using an open， single-center randomized controlled trial， the overweight or obese T2DM patients were randomly divided into an observation group of 30 cases and a control group of 30 cases. The observation group was given GLP-1 analogs on the basis of metformin， and the control group was given glimepiride on the basis of metformin. The fasting blood glucose， postprandial blood glucose， glycosylated hemoglobin， visfatin， adiponectin， BMI， blood lipid levels were detected before and after treatment， and the serious adverse events such as hypoglycemia were compared. Results Compared with before treatment， the glycated hemoglobin of overweight or obese T2DM patients in the observation group and the control group decreased significantly， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the observation group （6.15±1.37）% and the control group （8.75±1.08）%. In comparison， the difference was statistically significant （P<0.05）. Compared with before treatment， plasma adiponectin in the observation group was significantly increased [（7.41±3.08）μg/L vs （10.35±3.49）μg/L]， and plasma visfatin was significantly decreased [（11.13±4.47）mg/L vs （7.96±4.32）mg/L]， the difference before and after treatment was statistically significant （P<0.05）; plasma adiponectin before and after treatment in the control group [（7.39±3.02）μg/L vs （7.90±2.85）μg/L ]， Visfatin [（10.99±4.73）mg/L vs （10.31±4.42）mg/L]， the difference was not statistically significant （P>0.05）. After treatment， the observation group and the control group had significant differences in plasma adiponectin and visfatin （P<0.05）. Conclusion GLP-1 analogs combined with metformin can make glycated hemoglobin up to the standard in overweight or obese T2DM patients， can significantly increase plasma adiponectin， and plasma visfatin， which may prevent the formation of diabetic atherosclerosis and diabetes macrovascular complications.

[Key words] GLP-1 analogues， Overweight or obese type 2 diabetes; Metformin; Plasma visfatin; Plasma adiponectin

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）指因胰岛素分泌水平不足或胰岛素抵抗导致机体葡萄糖、蛋白质或脂肪等代谢发生异常而导致的一类疾病。T2DM对患者健康和经济的影响较大，治疗时通常会选择能够在血糖控制、体重减轻、血压下降和安全性方面提供最有利平衡的抗糖尿病药物。由于它们在降低糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、体重和收缩压（SBP）的同时能降低低血糖的风险，在美国临床内分泌学家协会（AACE）和美国糖尿病协会/欧洲糖尿病研究协会（ADA/EASD）提供的指南中，胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂被推荐在早期和整个治疗过程中使用[1-2]。GLP-1是一种肠道激素，在进食后由肠道分泌，增强胰腺β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌。此外，GLP-1抑制α细胞分泌胰高血糖素，导致葡萄糖依赖性的肝葡萄糖生成减少[3]。GLP-1受体激动剂模拟天然GLP-1的胰腺作用，导致糖化血红蛋白（HbA1c）在一定范围内降低，以及餐后血糖水平降低。T2DM、糖尿病前期肥胖和胰岛素抵抗状态与心血管风险增加相关[4-5]，其机制涉及异常的营养输送和利用，以及血管功能障碍[6]。从临床前和临床研究积累的证据表明，GLP-1受体激动剂的作用不仅仅是控制血糖还可以减轻体重[7-8]。该研究中采用GLP-1类似物联合二甲双胍的方式治疗超重或肥胖型T2DM;选取该院2019年5月—2020年3月确诊的超重或肥胖型2型糖尿病患者60例，主要观察联合用药对患者血浆内脂素、脂联素水平的影响，以期为临床预防糖尿病動脉粥样硬化的形成，预防糖尿病大血管并发症提供参考，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

研究纳入该院确诊的超重或肥胖型2型糖尿病患者60例，平均年龄（52.67±8.16）岁，病程1～12年。纳入标准：符合1999年WHO 糖尿病诊断标准;年龄18～70岁;符合超重或肥胖型2型糖尿病患者（单独口服二甲双胍血糖不达标，糖化血红蛋白≥7%，BMI≥25 kg/m2。排除标准：Ⅰ糖尿病，妊娠糖尿病及其他类型糖尿病患者;伴有心肾功能障碍、内分泌系统疾病、肿瘤、严重外伤、应急、转氨酶>正常值2倍以上、精神障碍、免疫性疾病等的患者;依从性差者。两组患者病程、年龄、性别、BMI、血压等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。该研究经医院伦理委员会批准通过;所有入选患者均向其做出解释并签署知情同意书。

1.2  方法

该研究为开放、单中心的随机对照试验，将超重或肥胖性的T2DM患者随机分为观察组30例及对照组30例。观察组在二甲双胍（二甲双胍缓释片，国药准字H20041986）的基础上给予GLP-1类似物（利拉鲁肽注射液，诺和力，国药准字J20160037），对照组在二甲双胍的基础上给予格列美脲（格列美脲片，国药准字 H20061256）。两组二甲双胍治疗均为500 mg/次，2次/d，口服。利拉鲁肽首次剂量为0.6 mg/次，持续治疗7 d后， 增加剂量至1.2 mg/次，均为1次/d，皮下注射。两组持续治疗3个月。采集患者空腹静脉血4 mL，离心取上清液，保存于-20℃冰箱内待测。

1.3  观察指标

收集患者BMI、膳食、自我血糖管理，低血糖发生等严重不良事件，生活质量等一般资料。应用 ELISA 试剂盒进行治疗前后内脂素、脂联素的检测和应用全自动生化检测仪（美国 Beckman公司）检测治疗前后空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂、HbA1c。

1.4  统计方法

应用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，其中计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以频数和百分比（%）表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  HbA1c、BMI 、空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂水平

观察组超重或肥胖型2型糖尿病患者治疗后HbA1c、BMI、空腹血糖、餐后2 h血糖下降明显，治疗后与对照组相比差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

治疗后观察组甘油三脂、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均低于对照组，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2  血浆内脂素、脂联素水平

GLP-1类似物联合二甲双胍组能使超重或肥胖性2型糖尿病患者血浆脂联素明显升高，血浆内脂素明显降低，与对照组相比差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3  不良反应

与对照组相比，观察组不良反应发生率较低，差异无统计学意义（χ2=1.639，P>0.05），见表4。

3  讨论

GLP-1是一种分泌肽，具有减缓胃排空、促进胰腺胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的能力，是血糖稳态的关键决定因素。GLP-1是消化道黏膜L细胞对膳食的反应，其降血糖作用因二肽基肽酶IV（DPP-IV）的酶降解而终止。释放的GLP-1激活肠道和自主神经反射，同时作为一种内分泌激素循环，以控制胰腺内分泌功能。GLP-1还具有心脏和神经保护作用，减少炎症和凋亡，对学习和记忆、奖励行为和口味有影响。经生化修饰的GLP-1受体激动剂在治疗2型糖尿病的临床应用中获得成功，并有几种基于GLP-1的药物治疗在肥胖症的临床治疗。GLP-1受体（GLP-1R）是一种G蛋白偶联受体，由目前用于治疗T2DM的降糖药直接或间接激活。这些治疗药物包括GLP-1R激动剂（艾塞那肽、利拉鲁肽、利西新肽、白化肽、杜拉鲁肽和兰格列奈肽）和DPP-IV抑制剂（西格列汀、维达格列汀、萨克格列汀、利格列汀和阿洛格列汀）[9]。实验研究发现二甲双胍与利拉鲁肽联合应用对内皮功能有协同保护作用;二甲双胍通过AMPK依赖性途径刺激GLP-1R和PKA信号传导，可能是二甲双胍与利拉鲁肽协同保护作用的原因[10]。利拉鲁肽联合二甲双胍除了能更好地控制血糖外，还可以改善血脂代谢，减轻体质量，增加胰岛素敏感度[11]。

内脂素是脂肪细胞代谢相关性因子，内脂素的表达浓度的上升能够影响脂肪细胞的生物氧化过程，进而促进胰岛细胞膜完整性的破坏[12]。该研究发现GLP-1类似物联合二甲双胍能使超重或肥胖性2型糖尿病患者血浆内脂素明显降低，说明胰岛细胞膜完整性的破坏得到缓解，有助于糖尿病的治疗。内脂素主要由脂肪组织分泌，研究表明其具有类胰岛素活性，可参与糖和脂肪的代谢过程，降低血浆葡萄糖水平[13]。脂联素也是脂肪细胞分泌的一种蛋白质，具有多种重要的生理功能，包括减轻炎症反应、调节糖脂代谢、阻止动脉粥样硬化等。血浆内脂素升高和脂联素降低是预测2型糖尿病的独立危险因素[14]，研究发现血浆内脂素水平升高和脂联素水平降低与2型糖尿病颈动脉内膜中膜厚度密切相关，通过检测有利于早期发现并干预2型糖尿病患者动脉粥样硬化的发生发展[15]。胰高血糖素样肽-1类似物联合二甲双胍治疗T2DM，效果显著，可提高患者血清APN水平，且具有一定安全性[16]。通过近30年的基础科学和临床研究人们认识到基于GLP-1的治疗T2DM的方法是非常有效的，GLP-1R激动剂也能在肥胖患者中产生显著的体重减轻，因此GLP-1R激活对于治疗或逆转日益常见的高血糖、心血管功能受损、体重超标和神经病理学的退行性综合征都是有效的[9]。该研究发现GLP-1类似物联合二甲双胍能使超重或肥胖性2型糖尿病患者糖化血红蛋白达标，使血浆脂联素明显升高，血浆内脂素明显降低，可能对糖尿病动脉粥样硬化的形成及糖尿病大血管并发症有预防作用，其具体作用机制还有待进一步深入研究。

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（收稿日期：2020-07-09）