娄成利 王永钧 徐 业 黄 科 王汉岑 胡平新 徐秀琴

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）以大量蛋白尿或肾病综合征为主要临床表现，分为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephtopathy，IMN）与继发性膜性肾病（secondary membranous nephropathy，SMN）两类[1-2]。IMN 在原发性肾小球疾病中约占13.97%[3]，在膜性肾病中约占70%[2]，发病率逐渐升高[4]。IMN 临床转归呈多样性，且广泛存在高凝状态，容易发生静脉血栓栓塞事件，严重影响患者的预后[5]。因此，早期对各项危险因素及高凝状态的评估对治疗和愈后至关重要。本项研究通过对IMN 患者治疗前的血凝指标及中医证型与随访3 年后的愈后情况进行Logistic 回归分析，探究IMN 早期凝血功能及中医证型分布对愈后的影响，从而指导治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料 对2014 年11 月—2016 年11 月于浙江省嘉兴市中医医院行肾穿刺活检术的IMN 住院患者58 例临床资料进行回顾性分析，其中男42 例，女16 例，年龄（51.46±11.27）岁。

1.2 纳入标准 （1）年龄>18 岁；（2）符合《肾脏病学》IMN 诊断标准[6]，肾活检时血肌酐＜445μmol/L；（3）中医诊断辨证分型符合《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]，入院后由专科中医师进行证候、舌脉的收集和中医辨证，并进行规范化的治疗和定期评估；（4）西医治疗方法根据2012 年颁布的KDIGO 临床实践指南[8]实施；（5）所有研究对象住院治疗后均规律随访3 年。

1.3 排除标准 （1）SMN，如乙肝相关性膜性肾病、系统性红斑狼疮、恶性肿瘤等；（2）既往有精神疾病史；（3）合并有心、脑、肝和造血系统等严重原发疾病者。

1.4 中医辨证 中医诊断为“肾风”“水肿”范畴，中医证型根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]中慢性肾炎的中医证型标准，主证：（1）脾肾气虚证：腰脊酸冷，疲倦乏力，浮肿，纳差或腹胀，大便溏，尿频或夜尿多，舌质淡红，苔薄白，脉细；（2）脾肾阳虚证：全身浮肿，面色晄白，畏寒肢冷，腰脊冷痛，精神萎靡，苔白，脉沉细或沉迟无力；（3）肝肾阴虚证：目睛干涩或视物模糊，头晕耳鸣，五心烦热或手足心热或口干咽燥，腰肌酸痛，舌红少苔，脉弦细或细数；（4）气阴两虚证：面色无华，少气乏力，或易感冒，午后低热，或手足心热，腰痛或浮肿，舌质红或偏红，少苔，脉细或弱。次证：（1）水湿证：颜面或肢体浮肿，舌苔白或白腻，脉细或沉细；（2）湿热证：皮肤疖肿、疮疡，咽喉肿痛，小溲黄赤、灼热或涩痛不利，面目或肢体浮肿，口干或口苦、口粘，脘闷纳呆，口干不欲饮，苔黄腻，脉滑数；（3）血瘀证：面色黧黑或晦暗，腰痛固定或呈刺痛，舌色紫暗或有瘀点、瘀斑，肌肤甲错或肢体麻木，脉象细涩。（4）湿浊证：纳呆，恶心呕吐，口中黏腻，舌苔腻，血尿素氮、肌酐升高。

1.5 治疗方法 根据2012 年颁布的KDIGO 临床实践指南[8]实施，（1）低危组：近6 个月的血肌酐无异常，每天尿蛋白＜4g，给予血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂控制血压减少蛋白尿；（2）中危组：近6 个月的血肌酐无异常，每天尿蛋白为4～8g，以及高危组：近6 个月的肾功能正常或降低，每天尿蛋白＞8g，在低危组治疗方案基础上联合免疫抑制方案。包括激素（醋酸泼尼松片，浙江仙居制药）+环磷酰胺（注射用CXT，德国Baxter Oncoiogy Gmbh），口服激素起始量0.5·kg-1·d-1，缓解后规律撤减至停用。静脉使用环磷酰胺0.8g/月，分2 天给药，累计剂量6～8g 后停用。结合患者病情给予低蛋白饮食、降脂、抗凝等对症治疗。由专科中医师进行中医辨证治疗。

1.6 观察指标 24h 尿蛋白定量（Upro）：使用Roche cobas 8000 生化仪进行检测；生化指标：采用Roche cobas 8000 生化仪检测肾小球滤过率（eGFR）、血肌酐（Scr）、血浆白蛋白（Alb）、总胆固醇（TCH）、三酰甘油（TG）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）等；血凝分析：采用Sysmex CS-5000 检测纤维蛋白原（Fib）、D-二聚体（D-D）、凝血酶原时间（PT）；血常规：采用Sysmex XN-9000 血液检测仪检测血小板（PLT）；尿常规：采用Sysmex UF-1000i 及AUTION MAX AX-4030 进行尿液分析；血清抗M 型磷脂酶A2 受体抗体（PLA2R）：统一由金域医学检测采用CBA 法及ELISA 法检测提供数据。

1.7 临床疗效标准 参照2012 年KDIGO 关于MN的指南[9]：（1）经治疗患者24h 尿蛋白定量≤0.3g 或转为阴性，血浆清蛋白含量≥35g/L，肾功能稳定为完全缓解；（2）经治疗患者尿蛋白定量0.4～3.5g 或较治疗前降低幅度在50%以上，血浆清蛋白含量30～34g/L，肾功能基本稳定为部分缓解；（3）经治疗患者各项指标仍未达到上述标准，若达到上述指标，但患者血肌酐上升幅度>50%为不缓解；（4）终点事件评定标准：随访终点为失访日、死亡日、肾功能恶化日（Scr升高>445μmol/L。或随访终点时Scr 是肾穿刺时的2倍且持续>132μmol/L）。根据上述疗效评定标准，本项研究将临床预后分为临床缓解和临床不缓解两组，完全缓解和部分缓解合称为临床缓解组。

1.8 统计学方法 应用SPSS 20.0 软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（） 表示，两样本比较采用t 检验；非正态分布计量资料采用秩和检验。两组计数资料比较采用χ2检验。单因素分析采用非条件Logistic 回归分析，变量进入方程按照α=0.05，剔除变量按照α=0.1，选取单因素Logistic 回归分析中差异有统计学意义的因子进行多因素Logistic 回归分析，进入与剔除条件同前。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共收集符合纳入条件的患者58 例，其中临床缓解组38 例（65.52%），临床不缓解组18例（31.03%），2 例（3.45%）进入终点事件。临床缓解组男27 例，女11 例，年龄（53.76±10.34）岁，病程（45.27±10.37）个月，临床不缓解组男14 例，女4 例，年龄（51.15±12.19）岁，病程（43.62±10.68）个月，两组患者年龄、性别比例、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组实验室指标比较 两组患者肾活检时血ALT、TCH、PT、PLT 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；24hUpro、eGFR、Scr、Alb、TG、Fib、D-D、PLA2R阳性率差异存在统计学意义（P＜0.05）。其中纤维蛋白原、D-D 升高提示患者存在高凝状态，见表1。

2.3 两组中医证型分布情况比较 从中医主证来看，临床缓解组以脾肾气虚为主（22/38，57.89%），其次是气阴两虚（10/38，26.32%），临床不缓解组以气阴两虚为主（7/18，38.89%），其次是脾肾气虚（5/18，27.78%）和脾肾阳虚（5/18，27.78%），脾肾气虚型在临床缓解组的分布显著高于临床不缓解组（P＜0.05）。从中医次证来看，临床缓解组以水湿证为主（18/38，47.37%），其次是湿热证（9/38，23.68%），而临床不缓解组以血瘀证为主（11/18，61.11%），其次是湿浊证（4/18，22.22%），血瘀证在临床不缓解组的分布显著高于临床缓解组（P＜0.05）。见表2。

2.4 临床指标与预后的单因素和多因素Logistic 回归分析 单因素Logistic 回归显示，Alb、TG、Scr、Fib、D-D、24h Upro、eGFR、PLA2R 和血瘀证（OR=1.751，95%CI=0.610-2.571，P=0.028）与IMN 的不良肾脏预后存在相关性。多因素Logistic 回归显示，PLA2R（OR=7.292，95%CI=1.136～46.79，P=0.036）、Fib（OR=1.010，95%CI=1.002-1.018，P=0.020）、D-D（OR=1.003，95%CI=1.001-1.004，P=0.010）是IMN 患者不良肾脏预后的独立危险因素。提示高凝状态的纤维蛋白原、D-D 是影响IMN 预后的重要因素。见表3-4。

3 讨论

MN 是肾病综合征最常见的病理类型之一，伴随着大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、高度水肿的临床表现，以及激素、利尿剂的临床运用，高凝状态在MN 患者中发生率居于高位[10-11]。血液高凝可并发静脉血栓栓塞，包括常见的肾静脉栓塞、下肢静脉栓塞、肺栓塞等，是造成IMN 患者出现不良愈后的重要危险因素[12]。目前IMN 高凝状态的诊断尚无统一的诊断标准，国际上普遍观点认为IMN 患者具有严重的低蛋白血症（Alb≤20g/L）和高胆固醇血症（Alb≥12mmol/L）时，同时伴有高纤维蛋白原血症（Fib＞4g/L），提示高凝状态存在[13]。本项研究通过采集患者的Fib、D-D、PT 来判断患者的血凝状态。结果显示，临床不缓解组患者的Fib、D-D 指标显著升高，对比临床缓解组存在统计学意义（P＜0.05），提示高凝状态为IMN 不良愈后的独立危险因素。单因素Logistic回归显示Fib、D-D 与IMN 患者临床缓解率相关，多因素Logistic 回归矫正了血清白蛋白、TG、Scr、24hUpr、eGFR 之后，提示PLA2R、Fib、D-D 升高仍是IMN 患者肾脏临床不良预后的独立危险因素。PLA2R 是目前普遍认同的IMN 预后及临床疗效检测指标[14]，结合多因素回归统计结果，本研究认为高凝状态也可以作为早期预测IMN 患者不良肾脏预后的重要指标，甚至可能成为预测疗效的指标。

表1 临床缓解组和临床不缓解组特发性膜性肾病患者实验室指标比较（）

表1 临床缓解组和临床不缓解组特发性膜性肾病患者实验室指标比较（）

注：ALT 为丙氨酸氨基转移酶；Alb 为血浆白蛋白；TG 为三酰甘油；TCH 为总胆固醇；Scr 为血肌酐；PT 为凝血酶原时间；Fib 为纤维蛋白原；DD 为D-二聚体；PLA2R 为血清抗M 型磷脂酶A2 受体抗体；PLT 为血小板；24h Upro 为24h 尿蛋白定量；eGFR 为肾小球滤过率

表2 临床缓解组和不缓解组特发性膜性肾病患者中医证型分布［例（%）］

表3 特发性膜性肾病患者临床指标与预后的单因素回归分析

表4 特发性膜性肾病患者临床指标与预后多因素回归分析

中医认为MN 属“水肿”“尿浊”范畴，与脾肾亏虚、湿热蕴结、血瘀阻络密切相关[15]，较多观点认为脉络瘀阻贯穿IMN 始末[16]。其病机主要是由于气阴两虚或脾肾两虚，兼夹水湿、湿热、瘀血[17]。本研究结果显示，临床缓解组以脾肾气虚为主，其次是气阴两虚，临床不缓解组以气阴两虚为主，其次是脾肾气虚和脾肾阳虚，研究结果符合上述病机特点，两组脾肾气虚型占比差异有统计学意义（P＜0.05），脾肾气虚型在临床缓解组的分布显著高于临床不缓解组，可见临床脾肾气虚型相对缓解情况良好，但回归分析未提示与临床预后的统计学意义。从次证来看，临床缓解组以水湿证为主，临床不缓解组以血瘀证为主，两组血瘀证差异有统计学意义（P＜0.05），血瘀证在临床不缓解组的分布显著高于临床缓解组。且单因素Logistic 回归显示血瘀证（OR=1.751，95%CI=0.610-2.571，P=0.028）与IMN 的不良肾脏预后有关系，因此，血瘀证可作为早期评估预后的指标之一。

根据本项研究结果，临床工作者应重视IMN 患者早期高凝状态，积极给予干预，改善患者长期预后。本研究为单中心回顾性研究，样本量有限，不能完全矫正基础用药、急性感染等因素对预后的影响，尚有待更加大规模的前瞻性研究予以证实。