周展 陈巧林 郑秀霞 方闽汕 石琴

【摘要】 目的：评价初治的广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者接受依托泊苷和顺铂化疗（EP方案）联合重组人血管内皮抑制素注射液治疗对比单独EP方案化疗是否具有更好的临床效果。方法：选取本院2017年3月-2019年9月收治的60例广泛期小细胞肺癌初治患者作为研究对象，采取随机分配方式，按1∶1分为试验组（重组人血管内皮抑素联合EP方案）和对照组（EP方案），对比两组的有效性与安全性。结果：试验组的疾病控制率为96.7%，高于对照组的73.3%（P<0.05）。试验组PFS略长于对照组，两组比较差异无统计学意义（P>0.05），试验组Ⅲ级不良反应发生率为0，低于对照组的26.7%（P<0.05）。结论：广泛期小细胞肺癌初治患者的临床治疗中，应用依托泊苷和顺铂进行化疗的基础上，联合应用重组人血管内皮抑素，能够有效提高疾病控制率，降低化疗毒副反应的发生，以提高患者生活质量。

【关键词】 重组人血管内皮抑素 依托泊苷 顺铂 广泛期小细胞肺癌

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.26.004 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）26-00-03

Efficacy of Recombinant Human Endostatin in the Treatment of Newly Diagnosed Extensive Small Cell Lung Cancer/ZHOU Zhan， CHEN Qiaolin， ZHENG Xiuxia， FANG Minshan， SHI Qin. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（26）： -13

[Abstract] Objective： To evaluate the efficacy of Etoposide and Cisplatin chemotherapy combined with Recombinant Human Vascular Endostatin Injection in the treatment of patients with extensive small cell lung cancer （SCLC） compared with EP project alone. Method： A total of 60 patients with extensive small cell lung cancer who treated in our hospital from March 2017 to September 2019 were randomly divided into the experimental group （Recombinant Human Endostatin Injection combined with EP project） and the control group （EP project）， with 30 cases in each group. The effectiveness and safety in two groups were compared. Result： DCR of the experimental group was 96.7%， which was higher than 73.3% of the control group （P<0.05）. PFS of the experimental group was longer than that of the control group， but there was no statistically significant difference in PFS between the two groups （P>0.05）. The incidence rate of Ⅲ grade adverse reactions in the experimental group was 0， which was lower than 26.7% of the control group （P<0.05）. Conclusion： The combination of Etoposide and Cisplatin with Recombinant Human Vascular Endostatin can improve the rate of disease control， reduce the occurrence of side effects of chemotherapy and improve the life quality of patients with extensive small cell lung cancer.

[Key words] Recombinant Human Vascular Endostatin Etoposide Cisplatin Extensive small cell lung cancer

First-authors address： Fuzhou Pulmonary Hospital， Fuzhou 350007， China

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占所有肺癌的15%～20%。SCLC可分为局限期（limited disease）和广泛期（extensive disease）两期。局限期的特点是肿瘤局限于一侧胸腔内，包括有锁骨上或前斜角肌淋巴结转移和同侧胸腔积液。广泛期的特点是病变超过局限型范围[1]。2/3以上SCLC患者确诊时已为广泛期，若不治疗中位生存期仅为6～12周，联合化疗后可达7～9个月[2]。在过去的20年中，广泛期SCLC的治疗罕有突破性进展。目前广泛期SCLC的标准化疗方案为依托泊苷+顺铂（EP方案）或卡柏+依托泊苷（CE方案），其有效率达到了治疗的瓶颈。抗血管生成治疗的靶目标是肿瘤血管内皮细胞，通过抑制新血管生成，间接抑制肿瘤细胞生长和转移，因此其用药方式也应符合内皮细胞的生理特性。抗新生血管治疗是一个长期、慢性的治疗过程，由于血管内皮抑素具有广谱、低毒特性，对神经内分泌肿瘤有效，与化疗联合具协同作用，而广泛期SCLC的疗效还有待进一步提高，因此有必要对血管内皮抑素联合化疗治疗SCLC做深入研究。

本研究选取本院2017年3月-2019年9月收治的60例广泛期小细胞肺癌作为研究对象，比较评价初治的广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者接受依托泊苷/顺铂（EP）联合重组人血管内皮抑制素注射液治疗（试验组）对比单独EP方案化疗（对照组）是否具有更好的临床疗效，且不增加临床风险，安全可行。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组研究对象为本院2017年3月-2019年9月收治的60例广泛期小细胞肺癌初治患者。纳入标准：（1）年龄18～75岁。（2）病理组织学（为主）或细胞学证实的小细胞肺癌，广泛期、初治SCLC患者。（3）EPOG体力状态评分为0～2分。（4）至少有一个明确的可测量肺部肿瘤病灶（按REPIST标准，应用常规技术，病灶直径长度≥20 mm，或螺旋CT≥10 mm）。

（5）白细胞≥4.0×109/L，中性粒细胞≥2.0×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥95 g/L。血清胆红素低于最大正常值的1.5倍;ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。排除标准：（1）心血管疾病史，充血性心力衰竭大于纽约心脏病协会标准Ⅱ级、活动性冠状动脉疾病患者（在入组前6个月以前发生心肌梗死者可入组）、需要治疗的心律失常（允许服用β受体阻滞剂或地高辛）。（2）活动性的严重临床感染（大于NCI-CTCAE 3.0版本2级感染标准）。（3）需要药物治疗（如类固醇或抗癫痫剂）的癫痫。（4）脑转移。（5）异体器官移植史。（6）有出血倾向或凝血功能紊乱表现。（7）需要进行肾脏透析。（8）曾在入组本研究前5年以内的患小细胞肺癌以外的其他肿瘤。宫颈原位癌、已治愈的基底细胞癌、已治愈膀胱上皮肿瘤除外。（9）经积极治疗后仍未能控制的高血压（指收缩压>150 mm Hg或舒张压>90 mm Hg）。（10）血栓形成或栓塞（最近6个月内出现过包括暂时性缺血性发作在内的脑血管意外）。（11）首次使用研究药物前4周内出现≥CTCAE 2级的肺出血。（12）首次使用研究药物前4周内出现≥CTCAE 3级的其他部位出血。（13）严重的未治愈的伤口、溃疡或骨折。（14）未纠正的脱水。（15）妊娠或哺乳期。（16）药物滥用，以及医学、心理学或社会条件可能干扰患者参与研究或对研究结果的评估有影响。（17）已知或怀疑对受试药物过敏或对给予的本试验相关任何药物过敏。（18）任何不稳定的状况或可能危及患者安全及影响其对研究的顺应性。（19）依从性差。（20）研究者认为不宜参加本试验。本试验采取随机分配方式分为试验组（重组人血管内皮抑素联合EP方案）和对照组（EP方案），各30例。试验组男27例，女3例，年龄47～73岁，平均（62.43±6.67）岁。对照组男26例，女4例，年龄45～75岁，平均（61.70±8.93）岁。两组基本资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经由医院伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 方法

试验组及对照组均采取统一EP化疗方案：依托泊苷注射液（华润双鹤药业股份有限公司，国药准字H11021801），剂量60 mg/（m2·d），用药时间d1～d5;顺铂注射液（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20040813）剂量75 mg/（m2·d），用药时间d2～d3;试验组联合使用重组人血管内皮抑素（烟台麦得津生物工程股份有限公司，国药准字S20050088），

15 mg/（m2·d），持续静脉泵注的时间为7 d（168 h）。完成7 d治療后休息2周，再继续下一周期治疗;21 d为1个治疗周期;每2个周期后进行一次临床评价;经过4个治疗周期后，进行临床随访期，比较试验组与对照组间的DCR、PFS和安全性。

1.3 观察指标及评价标准

（1）疾病控制效果：CR：完全缓解，靶病灶消失，未见新病灶。PR：部分缓解，病灶直径减小≥30%。SD：病情稳定，病灶未增大（或增大<20%）且未减小（或减小<30%）。PD：疾病进展：病灶直径增加≥20%，或出现新的病灶。 疾病控制有效率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。（2）不良反应：观察不良反应的发生情况，分为Ⅰ级（轻微的不良反应，症状不发展）、Ⅱ级（不良反应症状明显，重要器官或系统功能有中度损害）、Ⅲ级（重要器官或系统功能有严重损害）。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 17.0统计学软件进行分析和处理，不符合正态分布的计量资料以中位数表示，采用秩和检验，符合正态分布以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，多组计数资料采用Z检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疾病控制率比较

试验组的疾病控制率高于对照组（96.7%>73.3%），差异有统计学意义（字2=4.706，P<0.05），见表1。

2.2 两组中位无进展生存期（PFS）比较

试验组中位PFS 7.20个月长于对照组的6.30个月，差异无统计学意义（Z=5.414，P=0.068），见图1。

2.3 两组不良反应发生情况比较

试验组中，60.0%（18/30）的患者出现不良反应，其中无Ⅲ级不良反应。对照组中，83.3%（25/30）的患者出现不良反应，其中发生Ⅲ级不良反应8例，占比26.7%，两组的不良反应发生率比较，差异有统计学意义（字2=4.022，P=0.045）。对比Ⅲ级不良反应发生情况，试验组显著低于对照组（0<26.7%），差异有统计学意义（字2=7.067，P=0.008），见表2。

3 讨论

小细胞肺癌是一种呼吸系统恶性肿瘤疾病，属于未分化型肺癌。肿瘤细胞的快速增殖、扩散[3]。癌灶组织侵犯支气管和肺组织，肿瘤范围逐渐扩大，会累及心包、双侧肺间质等组织，反映出疾病发展至广泛期。广泛期小细胞肺癌的初治，一般选用化疗方法，选用依托泊苷、顺铂作为治疗药物[4]。

依托泊苷作为一种细胞周期特异性药物，在肿瘤细胞周期的晚S期、G2期，以DNA拓扑异构酶Ⅱ为靶点，产生抑制作用[5]。受损DNA的修复会因此受到干扰和影响，具有良好的抗肿瘤活性。顺铂作为一种抗肿瘤药物，属于细胞周期非特异性药物，在广泛期小细胞肺癌临床治疗中的应用过程中，其作用靶点为DNA[6]。顺铂与肿瘤细胞核蛋白及胞浆蛋白结合，形成铂化加合物，能够对DNA的复制形成干扰和破坏，进而抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡，有效控制病情的进展，防止持续恶化[7]。依托泊苷与顺铂的联合应用，有助于增强药物的抗肿瘤活性，进而提高广泛期小细胞肺癌的治疗效果，延长患者的生存期[8]。但是在依托泊苷和顺铂治疗广泛性小细胞肺癌的过程中，患者的预后并不理想。

为了提高广泛期小细胞肺癌初治疗效，在应用依托泊苷、顺铂的基础上，联合应用重组人血管内皮抑素[9-10]。重组人血管内皮抑素作为抗血管靶向药物，能够以新生血管内皮细胞作为靶点，具有明确的靶向作用，抑制内皮细胞增殖，进而干扰血管生成，促进肿瘤细胞的凋亡[11]。相比于依托泊苷、顺铂等化疗药物，重组人血管内皮抑素的细胞毒性更小，可以有效提高治疗的安全性[12]。

本组研究结果显示：（1）疾病控制率，应用重组人血管内皮抑素联合EP方案的试验组，患者的DCR为96.7%，高于应用EP方案的对照组（73.3%），反映出联合治疗能提高疾病控制率。（2）PFS，试验组中位PFS长于对照组，但差异无统计意义（P>0.05）。（3）不良反应，依托泊苷与顺铂具有很强的细胞毒性，会对患者机体的健康组织形成刺激和损害，进而诱发胃肠道不适、静脉炎、骨髓抑制等不良反应的发生。试验组和对照组患者的不良反应发生率为60.0%和83.3%，其中Ⅲ级不良反应发生率分别为0和26.7%，差异有统计学意义（P<0.05），说明重组人血管内皮抑素联合EP方案的应用不增加临床风险，安全可行;同时可能降低化疗毒副反应的发生，特别是Ⅲ级AE的发生;反映出联合治疗可能在降低化疗毒副反应方面具有一定的优势。

综上所述，相比于依托泊苷和顺铂治疗，重组人血管内皮抑素联合依托泊苷和顺铂在广泛期小细胞肺癌初治患者中的应用，在提升治疗效果的同时，还可以充分保障治疗的安全性，获得更为理想的预后，提高患者的生存质量。由于本研究为单中心、小样本的临床研究，可能影响试验的结果，有待更多的大规模、多中心、随机对照的临床试验进一步证实。

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（收稿日期：2020-07-29） （本文编辑：何玉勤）