刘翠莲 蔡文虹

【摘要】 目的：探討糖皮质激素联合来氟米特对系统性红斑狼疮患者的有效性及免疫功能的影响。方法：选取2015年7月-2019年1月住院的系统性红斑狼疮患者78例，根据治疗方式不同分为对照组和研究组，各39例。对照组施以糖皮质激素联合环磷酰胺治疗，研究组施以糖皮质激素联合来氟米特治疗。比较两组治疗效果、免疫学相关指标水平变化情况、不良反应发生情况、心理状态变化及生存质量变化情况。结果：研究组治疗总有效率为89.7%，对照组为87.2%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后的补体C3、补体C4水平均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后的IgG水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组治疗前后的IgA、IgM水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组上述指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。研究组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗2个月后，研究组的SAS、SDS评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗4个月后，两组生存质量各项评分均高于治疗前，且研究组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：采用糖皮质激素联合来氟米特治疗系统性红斑狼疮效果显著，可在临床上进一步推广与应用。

【关键词】 糖皮质激素 来氟米特 系统性红斑狼疮

[Abstract] Objective： To investigate the effect of glucocorticoid combined with Leflunomide on the effectiveness and immune function of patients with systemic lupus erythematosus. Method： A total of 78 patients with systemic lupus erythematosus who were admitted to our hospital from July 2015 to January 2019 were selected. They were divided into the control group and the study group， according to different treatment methods， 39 cases in each group. The control group was treated with glucocorticoid combined with Cyclophosphamide. The study group was treated with glucocorticoids combined with Leflunomide. The therapeutic effect， immunological index level， adverse reactions， psychological status and quality of life of the two groups were compared. Result： The total effective rate was 89.7% in the study group and 87.2% in the control group， the difference between the two groups was not statistically significant （P>0.05）. The levels of complement C3 and C4 in both groups after treatment were higher than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）; the IgG levels of both groups after treatment were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）; there were no significant differences in IgA and IgM levels between the two groups before and after treatment （P>0.05）; after treatment， the two groups compared the above indicators， the differences were not statistically significant （P>0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 2 months of treatment， SAS and SDS scores of the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 4 months of treatment， quality of life scores in both groups were higher than those before treatment， and those in the study group were higher than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion： The therapeutic effect of glucocorticoid combined with Leflunomide in the treatment of systemic lupus erythematosus is remarkable and can be further popularized and applied in clinical practice.

[Key words] Glucocorticoid Leflunomide Systemic lupus erythematosus

First-authors address： Shenzhen Peoples Hospital， Shenzhen 518020， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.23.003

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及多系统、多器官的慢性自身免疫性疾病，其病因未明，发病机制复杂，免疫学改变多样，目前临床治疗系统性红斑狼疮的药品主要是免疫抑制剂及糖皮质激素，针对病情比较严重的患者通常予以免疫抑制剂，最常用的为环磷酰胺[1]。然而，因环磷酰胺属于化疗药品，糖皮质激素联合环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮患者出现不良反应的概率极高，特别是骨髓抑制和性腺抑制，无法确保治疗安全性，增添治疗痛苦[2]。相关研究指出，来氟米特能抑制机体免疫，具备抗增殖活性，可缓解系统性红斑狼疮性肾炎，改善肾功能，降低患者病情复发，除此之外，对于难治性系统性红斑狼疮性肾炎的疗效也较好，且出现不良反应的概率较低[3]。本院在治疗系统性红斑狼疮患者的过程中，施以糖皮质激素联合来氟米特治疗，效果理想，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年7月-2019年1月住院的系统性红斑狼疮患者78例，纳入标准：无语言、认知障碍及精神病史;基本指标（如心率、血压等）都处于正常范围。排除标准：非自愿参与此次研究者;合并其他免疫病变者;存在恶性肿瘤、血液系统、传染病症者;感染严重者;狼疮已导致靶器官严重受损者;近期服用抗抑郁类药品者;无法随访的患者;对此次研究应用药品过敏者。根据治疗方式不同将患者分为对照组和研究组，各39例。本研究经过医院伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 研究组 采用糖皮质激素联合来氟米特（生产厂家：福建汇天药业有限公司，批准文号：国药准字H20050175，规格：10 mg）治疗，糖皮质激素选用泼尼松（生产厂家：山东新华制药股份有限公司，批准文号：国药准字H37020647，规格：5 mg），早期给药量为0.5～1.0 mg/（kg·d），以患者实际病情为准增加药量至10 mg/（kg·d），来氟米特为20 mg/d，持续治疗6个月。

1.2.2 对照组 采用糖皮质激素联合环磷酰胺（生产厂家：江苏恒瑞医药有限公司，批准文号：国药准字H32020857，规格：1.0 g）治疗，糖皮质激素同样选用泼尼松用量用法与研究组相同，0.6 g环磷酰胺+250 mL 0.9%氯化钠注射液，静脉滴注，每2周治疗1次，持续治疗6个月。

1.3 观察指标与评價标准 （1）比较两组治疗前后免疫学相关指标水平变化情况，通过电化学发光法对补体C3、补体C4、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）及免疫球蛋白M（IgM）水平进行测定，收集24 h尿并进行24 h尿蛋白水平检测。各项指标正常参考范围：补体C3为0.8～1.8 g/L，补体C4为0.15～0.57 g/L，IgA为0.7～3.5 g/L，IgM为0.4～2.5 g/L，IgG为8～18 g/L。（2）比较两组治疗效果，系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）评分和24 h尿蛋白下降未超过30%为无效;SLEDAI评分和24 h尿蛋白都下降30%～50%为有效;SLEDAI评分和24 h尿蛋白都下降超过50%为显效;SLEDAI评分低于4分、24 h尿蛋白≤0.15 g为痊愈;总有效=有效+显效+痊愈[4]。（3）比较两组出现不良反应的概率，包括胃肠道反应、肺部感染及转氨酶升高。（4）于治疗后2个月，比较两组心理状态变化，采用SAS、SDS评分评估患者心理状态变化情况，SDS的标准：≥73分为重度抑郁;63～72分为中度抑郁;53～62分为轻度抑郁;<53分无抑郁;SAS的标准：≥70分为重度焦虑;60～69分为中度焦虑;50～59分为轻度焦虑;<50分无焦虑。评分低代表心理状态得到改善，效果较为理想[5]。（5）于治疗后4个月，比较两组生存质量变化情况，采用SF-36评估患者生存质量变化情况，包括总体健康、活力、情感职能、精神健康、躯体疼痛、生理职能、社会功能、生理功能八方面，每项最高100分，评分高代表生存质量得到提升，效果较明显[6]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男6例，女33例;年龄21～63岁，平均（41.3±7.9）岁;病程1～9年，平均（4.7±2.5）年。研究组男7例，女32例;年龄22～61岁，平均（41.1±8.2）岁;病程1～10年，平均（5.2±2.7）年。两组患者的基本资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗效果对比 研究组治疗总有效率为89.7%，对照组为87.2%，两组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.3 两组治疗前后免疫学相关指标水平变化情况对比 两组治疗后的补体C3、补体C4水平均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后的IgG水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组治疗前后的IgA、IgM水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组上述指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.4 两组不良反应发生情况对比 研究组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.5 两组治疗前后SAS、SDS评分对比 治疗前，两组SAS、SDS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗2个月后，研究组的SAS、SDS评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 两组治疗前后生存质量变化情况对比 治疗4个月后，两组生存质量各项评分均高于治疗前，且研究组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表5。

3 讨论

目前临床主要通过环磷酰胺联合糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮，能有效抑制狼疮自体免疫反应[7]。泼尼松属于中效糖皮质激素，具有較强的免疫调节、抗过敏、抗炎作用，通过抑制结缔组织的增殖使其他组织器官细胞膜和微血管壁的通透性降低，同时还能对炎症和组胺物质的合成及释放、炎性渗出产生抑制作用[8]。环磷酰胺为代表性双功能烷化剂，能消除DNA合成阶段的B淋巴细胞，进而抑制狼疮自体免疫反应造成的B淋巴细胞增殖，同时还能使血清免疫学水平降低，短时间内遏制狼疮病变[9]。但环磷酰胺细胞毒性较明显，长时间用药易引发不良反应，在临床应用中受到限制。系统性红斑狼疮发病机制暂未完全明了，但其核心表现主要为机体免疫功能异常，患者免疫性T淋巴细胞异常增殖明显，B淋巴细胞显著亢进，从而产出免疫复合物、免疫性抗体以及异常表达因子，使机体本身出现非特异性炎症损伤[10]。虽然系统性红斑狼疮缺少靶向根治路径，但根据免疫异常表现，可对其免疫系统的状态进行调控。

来氟米特属于新型免疫抑制剂，能抑制机体免疫，具备抗增殖活性，缓解系统性红斑狼疮性肾炎，改善肾功能，降低患者病情复发，除此之外，对于难治性系统性红斑狼疮性肾炎的疗效也较好，且出现不良反应的概率较低[11-12]。来氟米特能作用于淋巴细胞内，抑制嘧啶合成，同时还能使细胞内的酪氨酸酶活性降低，阻断淋巴细胞信号传导，进而抑制淋巴细胞合成，对于已合成的淋巴细胞，来氟米特可抑制其生物学活化效应[13]。本研究结果显示，两组治疗总有效率相当，比较差异无统计学意义（P>0.05）。这提示糖皮质激素联合来氟米特能有明显治疗效果，其原因可能是来氟米特靶向作用明显，并可避免杀伤正常细胞，因此，能在降低患者出现不良反应概率的基础上长时间给药，联合泼尼松可增强药效，为患者康复打下了良好基础[14]。本研究结果还显示，两组治疗后的补体C3、补体C4水平均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后的IgG水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。这提示糖皮质激素联合来氟米特能改善患者免疫学相关指标水平，其原因可能是来氟米特在细胞分裂初期就能对酪酸激酶产生抑制作用，遏制T淋巴细胞传导，使细胞黏附性降低，进而减轻患者免疫反应[15]。除此之外，来氟米特可对DNA及RNA的合成产生影响，减少免疫球蛋白的生成量，减弱淋巴细胞增殖功能，从而达到抑制炎性反应的效果，来氟米特的免疫抑制作用在治疗系统性红斑狼疮患者的过程中发挥着重要作用[16]。

在治疗机体病症的过程中，应用免疫抑制剂的短板主要是能对机体产生多种副作用，因此，有效降低药物带给患者的毒副作用对于系统性红斑狼疮患者的治疗效果来说十分关键[17]。相关研究指出，将免疫抑制剂或激素应用于狼疮性肾炎的治疗，患者极易出现并发症，导致治疗效果欠佳，情况严重的患者可能出现骨髓抑制，严重感染，使得肝功能受损[18-19]。本研究结果显示，研究组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。这提示糖皮质激素联合来氟米特能降低患者不良反应发生率，具有较高安全性，患者易耐受，适合长时间给药治疗。除此之外，本研究结果显示，治疗后，研究组的SAS、SDS评分均低于对照组，各项生活质量评分均高于对照组（P<0.05）。其原因可能是通过糖皮质激素联合来氟米特治疗，不仅能使患者病情得到明显改善，还能减少治疗痛苦，其原因可能是两药联用可增强药效，且来氟米特可长时间给药，有助于患者康复，可减少患者因担心自身病情所出现的焦虑、抑郁等负面情绪，激发患者的治疗信心，使患者重拾生活信心，进而提升其生存质量[20]。

综上所述，采用糖皮质激素联合来氟米特治疗系统性红斑狼疮效果显著，但此次研究也存在部分不足：所选取的病例数较少，获得的结果可能具有一定的局限性，在后期的研究中需进行更加深入的探索和研究，不断证实本次研究的准确性，为临床治疗系统性红斑狼疮提供一定的参考意义。

参考文献

[1]戚超君，张敏芳，查艳，等.小剂量来氟米特诱导治疗增殖型狼疮肾炎的多中心前瞻性研究[J].中华肾脏病杂志，2018，34（7）：511-516.

[2] Tallbacka K R，Pettersson T，Pukkala E.Increased incidence of cancer in systemic lupus erythematosus： a Finnish cohort study with more than 25 years of follow-up[J].Scandinavian Journal of Rheumatology，2018，47（6）：1-4.

[3]范臻佳，薛明慧，金丽兰，等.活动性系统性红斑狼疮患者外周血IL-17+Foxp3+调节性T细胞升高的意义[J].中华微生物学和免疫学杂志，2019，39（3）：174-179.

[4]韩淑花，唐今扬，周彩云.房定亚教授应用中药治疗系统性红斑狼疮经验总结[J].中国中西医结合杂志，2018，38（7）：881-882.

[5]钟雪，罗兴献，金月波，等.系统性红斑狼疮患者中基因多态性对羟氯喹血药浓度的影响[J].中国临床药理学杂志，2019，67（6）：513-516.

[6]秦岭，邱志锋，谢静，等.系统性红斑狼疮合并机会性感染的疾病谱及其外周血淋巴细胞亚群特点分析[J].中华内科杂志，2018，57（1）：32-36.

[7]储荟，方璇，谭震，等.系统性红斑狼疮外周血固有淋巴细胞变化与其临床相关性[J].中华医学杂志，2019，99（3）：169-173.

[8]刘由页，左晓霞，曾芙蓉，等.系统性红斑狼疮患者睡眠障碍及相关因素研究[J].中华风湿病学杂志，2018，22（5）：309-313.

[9]周士亮，徐婷，蔡明渊，等.系统性红斑狼疮患者外周血程序性死亡受體1hiCXCR5-CD4+T细胞的表达[J].中华风湿病学杂志，2019，23（1）：15-18.

[10]王钢，李向培，厉小梅，等.系统性红斑狼疮缓解期患者长期服用小剂量泼尼松对骨密度的影响[J].中华内科杂志，2017，56（3）：179-183.

[11] García-Carrasco M，Mendoza-Pinto C，León-Vázquez M，et al.Incidence of Vertebral Fractures in Women with Systemic Lupus Erythematosus after 8 Years of Follow-up[J].Calcified Tissue International，2017，101（4）：291-299.

[12]徐淑琴，包韦乔，吴蓓颖，等.激素对系统性红斑狼疮患者外周血滤泡辅助性T细胞及其亚群组成的影响[J].中华微生物学和免疫学杂志，2017，37（11）：816-821.

[13]姚芳苡，黄自坤，李雪，等.系统性红斑狼疮患者外周血中性粒细胞PD-L1表达和临床意义[J].安徽医科大学学报，2017，52（5）：740-745.

[14]张淑娟，唐亚萍，梁景耀，等.姜黄素逆转系统性红斑狼疮患者外泌体诱导的巨噬细胞吞噬功能受损[J].中华皮肤科杂志，2019，52（6）：378-382.

[15]吴天歌，韩立帅，杨晓佩，等.系统性红斑狼疮合并血栓性血小板减少性紫癜危险因素及临床分析[J].中华风湿病学杂志，2019，23（7）：472-475.

[16] Faridi M H，Khan S Q，Wenpu Zhao，et al.CD11b activation suppresses TLR-dependent inflammation and autoimmunity in systemic lupus erythematosus[J].Journal of Clinical Investigation，2017，127（4）：1271-1283.

[17]李晓辉，李军民，冯秋霞，等.围手术期肠内营养支持对食管癌患者术后免疫功能的影响[J].中国医学创新，2011，8（8）：57-59.

[18] López-Cano D J，Cadena-Sandoval D，Beltrán-Ramírez O，et al.

The PTPN22， R263Q polymorphism confers protection against systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis， while PTPN22， R620W confers susceptibility to Graves disease in a Mexican population[J].Inflammation Research，2017，66（9）：775-781.

[19]王倩，汪国生，汪凯.金黄色葡萄球菌显著增加系统性红斑狼疮患者中性粒细胞NETs产生[J].免疫学杂志，2017，45（6）：497-504.

[20] Brandt J E，Drenkard C，Kan H，et al.External Validation of the Lupus Impact Tracker in a Southeastern US Longitudinal Cohort with Systemic Lupus Erythematosus[J].Arthritis Care & Research，2017，69（6）：842-848.

（收稿日期：2019-12-12） （本文编辑：张爽）