宛新安，周 勤，袁 乐， 刁海霞

（芜湖市第二人民医院肿瘤科，芜湖 241000）

肺癌的死亡率居恶性肿瘤第一位[1]，严重威胁人类健康。近十余年，随着肿瘤分子生物学的巨大进步，以吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）为代表的表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal grow factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）取得突破性进展，是肺癌治疗领域的里程碑事件，使晚期NSCLC 的中位总生存期（overall survival，OS）从传统化疗时代的8～10个月大幅延长到27个月[2]。EGFR-TKI已是EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗，然而，几乎所有对EGFR-TKI初始治疗敏感的NSCLC患者，经过1年左右的治疗后，往往出现病情进展，即发生EGFR-TKI获得性耐药[3]，获得性耐药发生机制较多，最常见的原因是T790M突变，发生概率在50%左右[4-5]。目前针对T790M突变的耐药患者，可使用第三代EGFRTKI药物奥希替尼治疗[6]，对于无T790M突变的耐药患者，治疗比较棘手。阿帕替尼是一种新型的小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，最开始主要用于治疗晚期胃癌[7-8]，随着对其他恶性肿瘤的研究发现，阿帕替尼对肺癌、肉瘤、卵巢癌、结直肠癌、肝癌等均有较好的疗效[9-16]。因此，本研究应用阿帕替尼治疗EGFR-TKI耐药且无T790M突变的晚期NSCLC患者，观察疗效和治疗安全性，取得了较好的效果，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 病历资料

选取我科2018年1月—2019年3月收治的38例NSCLC患者，男21例，女17例，年龄40～85岁，均为肺腺癌，无法手术切除或手术后复发转移的晚期患者。随机分为阿帕替尼组（23例）和最佳支持治疗组（15例）。所有患者均签署知情同意书。

所有入组患者既往均有EGFR敏感突变，曾接受过EGFR-TKI治疗后（厄洛替尼或吉非替尼）出现耐药，再次检测T790M无突变，不适合使用第三代EGFR-TKI药物奥希替尼治疗，且患者曾多线化疗失败或拒绝化疗或不能耐受化疗。血常规、肝肾功能、心脏功能无明显异常，Karnofsky（KPS）评分均大于60分。入组病人均有胸部CT可测量病灶。

1.2 治疗方法

甲磺酸阿帕替尼（商品名：艾坦，江苏恒瑞医药股份有限公司，250 mg/片）组：阿帕替尼片500 mg，餐后半小时，顿服，1次/d，若出现Ⅲ～Ⅳ级不良反应或患者无法耐受，阿帕替尼减量至250 mg·d-1或停药；对照组仅给予最佳支持治疗。治疗期间监测患者血压、KPS评分、血常规、尿常规、肝肾功能。参考常规化疗一般两周期后评价疗效，此研究中患者均治疗2个月后评价疗效。以下情况停止治疗：①患者自行放弃治疗；②不良反应不能耐受；③治疗无效病例。

1.3 疗效评价标准

近期疗效：治疗2个月后复查胸部CT，参照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）[17]对比治疗前后肿瘤病灶大小变化，进行评价疗效。完全缓解（CR）：所有病灶完全消失，无新病灶出现并持续4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤病灶部分缩小，对比治疗前肿瘤最长径总和缩小≥30%，无新病灶出现并持续4周以上；稳定（SD）：病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达疾病进展（PD）；PD：对比治疗前肿瘤最长径总和增加＞20%或出现新发病灶。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

不良反应：高血压、蛋白尿、手足综合征、骨髓抑制、口腔黏膜炎、肝功能受损，作为阿帕替尼引起不良反应的观察指标。

一般状态评分，根据KPS功能状态评分标准（百分法），比较治疗前后KPS评分，增加＞10分为改善；减少＞10分为下降；变化=0～10分为稳定。

1.4 统计学方法

采用 SPSS 18.0软件对数据进行统计学分析。计数资料采用率表示，组间比较使用Fisher确切概率法检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

阿帕替尼组患者有5例因不良反应（4例患者血压升高、1例患者手足综合征）较严重，减量至250 mg·d-1后完成治疗，无不能耐受停药者。患者服用阿帕替尼或最佳支持治疗两个月后评价疗效，ORR为39.1%，DCR为73.9%。最佳支持组ORR为0%，DCR为33.3%。两组患者无1例死亡。阿帕替尼组的ORR和DCR均高于最佳支持组（P均＜0.05）。见表 1。

2.2 不良反应

阿帕替尼治疗中出现的不良反应为高血压、口腔黏膜炎、血小板下降、白细胞下降、肝功能受损、蛋白尿、手足综合征等，多为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，患者能耐受，仅有5例为Ⅲ级不良反应，予以减量至250 mg后完成治疗。阿帕替尼组高血压和手足综合征的发生比例较最佳支持组高（P均＜0.05）；口腔黏膜炎、血小板下降、白细胞下降、肝功能受损、蛋白尿两组差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表2。

2.3 一般状态评分

阿帕替尼组患者KPS评分改善率高于最佳支持组（P＜0.05）。见表 3。

表1 两组患者治疗效果对比情况

表2 两组患者不良反应比较［例（%）］

表3 两组患者KPS评分改善情况对比

3 讨论

EGFR-TKI的出现是晚期NSCLC治疗的巨大进步，改变了晚期NSCLC的治疗模式，大幅度提高治疗疗效，延长患者生存期，改善生活质量。目前，针对T790M突变引起的耐药，可以选择第三代EGFR-TKI药物奥希替尼等，但对于没有T790M突变的耐药患者，仍然没有标准方案可循，且这类NSCLC患者往往已经历过多线化疗，难以承受细胞毒性药物治疗，现有的临床对策有限，或者建议最佳支持治疗，或者建议参加临床试验，疗效均不满意，因此，有必要寻找新的治疗药物、新的治疗模式。

抗血管生成治疗在许多恶性肿瘤治疗中取得一定突破，VEGF的贝伐珠单抗在NSCLC的治疗中就取得了良好的效果[18]，提示抗血管生成在NSCLC治疗中的可行性。阿帕替尼是一种小分子抗血管生成靶向药物，能特异性结合VEGFR-2，通过抗肿瘤血管生成起到抗肿瘤作用。本研究具体分析应用阿帕替尼治疗EGFR-TKI耐药且无T790M突变的晚期NSCLC。阿帕替尼组ORR为39.1%，DCR为73.9%，最佳支持组 ORR为0%，DCR为33.3%，阿帕替尼组ORR和DCR均高于最佳支持组，疗效较确切。对比相关报道[9]，低剂量（250～425 mg·d-1）阿帕替尼单药后线治疗肺腺癌ORR为15.4%，总的DCR为46.2%，因本研究患者阿帕替尼用量较高，取得了更高疗效。另外，阿帕替尼组多为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，主要为高血压、口腔黏膜炎、血小板下降、白细胞下降、肝功能受损、蛋白尿、手足综合征等，与最佳支持组比较，仅高血压和手足综合征的发生比例较高，其他不良反应两组差异无统计学意义，阿帕替尼组耐受性良好。从治疗前后KPS评分来看，阿帕替尼组因有更高的肿瘤控制率，肿瘤相关症状如胸痛、胸闷、咳嗽、乏力、食欲减退等减轻，采用客观反映患者症状轻重和自理能力的KPS评分对比，共计11例患者改善（47.8%），最佳支持组改善1例（6.7%），两组改善率差异有统计学意义，在此可以看出阿帕替尼发挥抗肿瘤作用后，明显改善患者活动状态，提高了生活质量。综上所述，阿帕替尼在EGFR-TKI耐药且无T790M突变的晚期NSCLC中有很好的疗效，抗肿瘤作用明显，并且提高了患者生活质量，虽然有一定的不良反应，但可以通过减少药物剂量的方法缓解，患者耐受性良好，安全性较高，为临床上治疗此类NSCLC患者提供了一个可选策略。