王啸 高亚丽

【摘要】 目的 探讨长期抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化预后及转归的影响。方法 126例乙型肝炎肝硬化患者， 根据抗病毒药物使用情况不同分为低耐药屏障组（48例）、高耐药屏障组（46例）及未抗病毒组（32例）。低耐药屏障组应用拉米夫定（LAM）、替比夫定（TBV）、阿德福韦酯（ADV）等耐药发生率较高的核苷类药物治疗;高耐药屏障组应用恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯一代（TDF）、替诺福韦酯二代（TAF） 等耐药发生率低的核苷类药物治疗;未抗病毒组因各种主客观原因一直未应用上述任何一种抗乙型肝炎病毒（HBV）药物治疗。比较三组患者的肝生化指标[血清总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶 （ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白（ALB）]， 肝纤维化指标[血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（C-Ⅳ）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）]， 肝脏弹性指标（硬度值E）及原发性肝癌（HCC）的发生情况。

结果 治疗前， 三组患者的TBIL、ALT、AST、ALB、HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ、硬度值E水平比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后， 三组患者的TBIL、ALT、AST、ALB（除外未抗病毒组）、HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ水平均较本组治疗前改善， 且低耐药屏障组及高耐药屏障组均優于未抗病毒组， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）;低耐药屏障组及高耐药屏障组治疗后比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后， 三组患者的硬度值E水平均较本组治疗前降低， 且低耐药屏障组（18.61±4.20）kPa及高耐药屏障组（18.30±4.52）kPa均低于未抗病毒组的（21.17±6.70）kPa， 差异均具有统计学意义 （P<0.05） ;低耐药屏障组及高耐药屏障组治疗后的硬度值E水平比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。未抗病毒组随访5年的HCC累计发生率高于低耐药屏障组及高耐药屏障组， 差异均具有统计学意义 （P<0.05） ;高耐药屏障组最低， 但高于低耐药屏障组及高耐药屏障组随访5年的HCC累计发生率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。

结论 乙型肝炎肝硬化患者长期应用核苷类药物抗病毒治疗能够显著改善肝生化、肝纤维化及肝脏弹性指标， 降低HCC发生率;高耐药屏障核苷类药物似乎疗效更优。

【关键词】 乙型肝炎;肝硬化;核苷类药物;抗病毒治疗; 肝脏弹性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.27.002

The effect of long-term antiviral therapy on the prognosis and outcome of patients with hepatitis B cirrhosis   WANG Xiao， GAO Ya-li. Jining Infectious Disease Hospital， Jining 272000， China

【Abstract】 Objective   To discuss the effect of long-term antiviral therapy on the prognosis and outcome of patients with hepatitis B cirrhosis. Methods   A total of 126 patients with hepatitis B cirrhosis were divided into low resistance barrier group （48 cases）， high resistance barrier group （46 cases） and non-antiviral group （32 cases） according to their use of antiviral drugs. Low resistance barrier group was treated with nucleoside drugs with a higher incidence of resistance such as lamivudine （LAM）， telbivudine （TBV）， and adefovir dipivoxil （ADV）; high resistance barrier group was treated with entecavir （ETV）， first-generation tenofovir disoproxil fumarate （TDF）， second-generation tenofovir （TAF）; non-antiviral group did not use any of the above anti-hepatitis B virus （HBV） drugs for various subjective and objective reasons. The liver biochemical indicators [serum total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， albumin （ALB）]， liver fibrosis indicators [serum hyaluronic acid （HA）， laminin （LN）， type Ⅳ collagen （C-Ⅳ）， type Ⅲ procollagen （PC Ⅲ）]， liver elasticity index （hardness value E） and occurrence of hepatocellular carcinoma （HCC） of the three groups were compared. Results   Before treatment， there was no statistically significant difference in TBIL， ALT， AST， ALB， HA， LN， C-Ⅳ， PCⅢ and hardness value E among the three groups （P>0.05）. After treatment， the levels of TBIL， ALT， AST， ALB （except the non-antiviral group）， HA， LN， C-Ⅳ， and PCⅢ of the three groups were improved compared with those before treatment， and both the low resistance barrier group and high resistance barrier group were better than the non-antiviral group， and the differences were statistically significant （P<0.05）; there was no statistically significant difference between low resistance barrier group and high resistance barrier group after treatment （P>0.05）. After treatment， the hardness value E of the three groups was lower than that before treatment， and low resistance barrier group （18.61±4.20） kPa and high resistance barrier group （18.30±4.52） kPa were lower than that of non-antiviral group （21.17±6.70） kPa， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， there was no statistically significant difference in hardness value E between low resistance barrier group and high resistance barrier group （P>0.05）. After 5 year of follow-up， the cumulative incidence of HCC in non-antiviral group was higher than that in low drug resistance barrier group and high drug resistance barrier group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The high resistance barrier group was the lowest， but there was no statistically significant difference in the cumulative incidence of HCC between the low resistance barrier group and the high resistance barrier group during the 5-year follow-up （P>0.05）. Conclusion   Long-term application of nucleoside antiviral therapy in patients with hepatitis B cirrhosis can significantly improve liver biochemistry， liver fibrosis and liver elasticity， and reduce the incidence of HCC. High drug resistance barrier nucleoside drugs seem to be more effective.

【Key words】 Hepatitis B; Liver cirrhosis; Nucleoside drugs; Antiviral therapy; Liver elasticity

乙型肝炎肝硬化是感染HBV所致的、以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成为特征的慢性肝脏疾病， 常因并发腹水、消化道出血和发生癌变等导致多脏器功能衰竭而死亡[1]。HCC是目前我国第四位常见恶性肿瘤及第二位肿瘤致死病因[2]， 而其病因构成中， HBV感染居首位， 尤其是乙型肝炎进展到肝硬化阶段， HCC发生率显著增加。研究表明， 乙型肝炎肝硬化病情发展及转归与其接受抗病毒治疗的时间有密切关系[3]。因此乙型肝炎肝硬化患者积极、长期抗病毒治疗是改善预后及转归的关鍵措施。本文整理分析本院126例乙型肝炎肝硬化系统抗病毒治疗前后多项指标的变化， 探讨长期抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化患者预后及转归的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 对2013年1月～2018年12月本院随访资料完整的126例乙型肝炎肝硬化患者进行回顾性分析。根据患者所用抗病毒药物种类的不同分为低耐药屏障组（48例）、高耐药屏障组（46例）及未抗病毒组（32例）。低耐药屏障组， 男41例， 女7例;平均年龄（47.66±12.39）岁;失代偿期11例， 有乙型肝炎或HCC家族史者2例;平均核苷类药物治疗时间（4.4±2.3）年。高耐药屏障组， 男39例， 女7例;平均年龄（46.27±13.06）岁;失代偿期12例， 有乙型肝炎或HCC家族史者3例;平均核苷类药物治疗时间（4.6±2.7）年。未抗病毒组， 男27例， 女5例;平均年龄（46.39±11.81）岁;失代偿期9例， 有乙型肝炎或HCC家族史者0例;平均保肝治疗治疗时间（4.9±

2.5）年。三组患者的性别、年龄、失代偿期比例、家族史、治疗时间等一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 治疗方法 低耐药屏障组应用LAM、TBV、ADV等耐药发生率较高的核苷类药物治疗;高耐药屏障组应用ETV、TDF、TAF等耐药发生率低的核苷类药物治疗;未抗病毒组因各种主客观原因一直未应用上述任何一种抗HBV药物治疗。患者在首次入院后， 依据当时指南明确诊断， 对其进行保肝支持治疗， 同时， 根据乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸载量（HBV-DNA）及医保政策等因素制定核苷类药物抗HBV治疗方案： LAM：100 mg， q.d.;TBV：600 mg， q.d.;ADV： 10 mg， q.d.;ETV： 0.5 mg， q.d.;TDF： 300 mg， q.d.， TAF： 25 mg， q.d.。所有患者均要求长期服用， 每3～6个月复查随访， 不得擅自停药。治疗期间出现HBV耐药， 按照相应指南调整方案。

1. 3 观察指标 ①肝生化指标：TBIL、ALT、AST、ALB。②肝纤维化指标：HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ。③肝

脏弹性指标：硬度值E。④HCC的发生情况。

1. 4 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 三组患者治疗前后的肝生化指标比较 治疗前， 三组患者的TBIL、ALT、AST、ALB水平比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后， 三组患者的TBIL、ALT、AST水平均较本组治疗前降低， 且低耐药屏障组及高耐药屏障组均低于未抗病毒组， 差异均具有统计学意义 （P<0.05） ;低耐药屏障组及高耐药屏障组的ALB水平均较本组治疗前升高， 且低耐药屏障组及高耐药屏障组均高于未抗病毒组， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）。低耐药屏障组及高耐药屏障组治疗后的TBIL、ALT、AST、ALB水平比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）;未抗病毒组治疗后的ALB水平与本组治疗前比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2. 2 三组患者治疗前后的肝纤维化指标比较 治疗前， 三组患者的HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ水平比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后， 三组患者的HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ水平均较本组治疗前降低， 且低耐药屏障组及高耐药屏障组均低于未抗病毒组， 差异均具有统计学意义 （P<0.05） ;低耐药屏障组及高耐药屏障组治疗后的HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ水平比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2. 3 三组患者治疗前后的硬度值E比较 治疗前， 三组患者的硬度值E水平比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后， 三组患者的硬度值E水平均较本组治疗前降低， 且低耐药屏障组（18.61±4.20）kPa及高耐药屏障组（18.30±4.52）kPa均低于未抗病毒组的（21.17±6.70）kPa， 差异均具有统计学意义（P<0.05）;低耐药屏障组及高耐药屏障组治疗后的硬度值E水平比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2. 4 三组患者HCC累计发生率比较 未抗病毒组随访5年的HCC累计发生率高于低耐药屏障组及高耐药屏障组， 差异均具有统计学意义 （P<0.05） ;高耐药屏障组最低， 但高于低耐药屏障组及高耐药屏障组随访5年的HCC累计发生率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。见图1。

3 讨论

乙型肝炎肝硬化病情之所以进展到肝硬化阶段， 其根本原因在于慢性肝炎阶段未及时有效的给予抗HBV治疗， 或者是即使进行抗病毒治疗， 也由于药物可及性、经济因素、依从性不佳等原因未能坚持长期的抗病毒治疗， 从而使HBV持续复制， 不断诱导机体产生免疫清除反应， 导致肝脏反复或（和）持续的损伤， 最终出现失代偿， 出现腹水、肝性脑病、消化道出血等一系列并发症， 甚至发生HCC， 预后差。因此， 以持续抑制HBV为主导的综合治疗应是阻止病情进展， 减少并发症、尤其是HCC发生， 改善预后的关键所

在[4-6]。

本院126例乙型肝炎肝硬化資料分析表明， 单纯保肝治疗可以改善肝脏某些生化学指标， 甚至在降低ALT、AST方面疗效明显， 也能够改善肝纤维化指标及肝脏弹性， 但是由于对HBV没有抑制作用， 因而无法改善以血清ALB为代表的肝脏合成功能。采用长期抗HBV治疗的乙型肝炎肝硬化患者， 无论是低耐药屏障组还是高耐药屏障组， 其生化酶学指标、肝纤维化指标、肝脏弹性均有明显好转， 而且代表肝脏合成功能的ALB也显著改善。

HBV感染是我国HCC的最主要危险因素， HBV导致HCC发生的机制目前仍然不明确， 总体上有两个方面[7]：①肝脏慢性炎症相关HCC发生机制：由慢性肝损伤到增生性结节， 再到异型增生性结节， 最终出现肝细胞恶性转化， 发生HCC。②HBV相关HCC发生机制：HBV编码的蛋白质可能会改变宿主细胞基因表达及细胞表现形式， 其中最主要的与HBV-HCC相关的蛋白是HBx蛋白。

本文中低耐药屏障组和高耐药屏障组长期抗病毒治疗均显示出HCC发生率低于未抗病毒组的优势， 与目前报道的资料一致[8]。另外， 本文也显示高耐药屏障组似乎较低耐药屏障组更具有降低HCC发生率的优势， 但需要进一步随访观察。

综上所述， 乙型肝炎肝硬化使用核苷类药物长期抗HBV治疗能够改善患者肝生化学、肝纤维化指标及肝脏弹性， 更重要的是能够降低HCC发生率;ETV、TDF等高耐药屏障核苷类药物似乎比LAM等低耐药屏障药物更具有优势。

参考文献

[1] 中华医学会肝病学分会. 肝硬化诊治指南. 中华肝脏病杂志， 2019， 27（11）：846-865.

[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗规范（ 2019 年版）. 临床肝胆病杂志， 2020， 36（2）：277-292.

[3] 杨志勇， 吴晓枫， 张明香， 等. 抗病毒药物治疗对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者长期预后的影响. 中国现代医生， 2018， 56（19）：75-77.

[4] 杨丽秋. 抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者临床特征的影响. 福建医科大学， 2017.

[5] 孙银平， 林承春， 俞剑伟. 长期抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化患者预后及转归的影响. 临床合理用药杂志， 2018， 11（31）：67-68.

[6] 唐礼高， 周倬轩， 肖乾玖. 长期抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化患者预后及转归影响. 特别健康， 2017（14）：17.

[7] Xu HZ， Liu YP， Guleng B， et al. Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma： Pathogenic Mechanisms and Novel Therapeutic Interventions. Gastrointest Tumors， 2014， 1（3）：135-145.

[8] Ren P， Cao Z， Mo R， et al. Interferon-based treatment is superior to nucleos（t）ide analog in reducing HBV-related hepatocellular carcinoma for chronic hepatitis B patients at high risk. Expert Opin Biol Ther， 2018， 18（10）：1085-1094.

[收稿日期：2020-05-19]