熊波 钱俊 容顺康 姚沅清 黄晶

摘 要 目的：系统评价沙库巴曲缬沙坦治疗非射血分数降低心力衰竭（non-HFrEF）的有效性和安全性，为临床治疗提供循证参考。方法：计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国知网、维普和万方数据等，检索时限均为建库起至2020年2月29日。收集沙库巴曲缬沙坦（试验组）对比肾素-血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（对照组）等常规药物用于治疗non-HFrEF的随机对照试验（RCT）。筛选文献、提取资料后，采用Cochrane偏倚风险评估工具5.3.0对纳入文献质量进行评价，采用Stata 14.0软件进行Meta分析，并行发表偏倚和敏感性分析。结果：共纳入6项RCT，共计5 502例患者。Meta分析结果显示，试验组患者心力衰竭再住院率[RR=0.84，95%CI（0.77，0.91），P<0.001]、血肌酐升高发生率[RR=0.78，95%CI（0.67，0.91），P=0.001]均显著低于对照组，纽约心脏病协会心功能分级改善率[RR=1.25，95%CI（1.10，1.43），P=0.001]、低血压发生率[RR=1.43，95%CI（1.24，1.65），P<0.001]均显著高于对照组;两组患者心血管相关死亡率[RR=0.94，95%CI（0.79，1.12），P=0.481]、全因死亡率[RR=0.95，95%CI（0.83，1.08），P=0.417]、治疗后氨基末端脑钠肽前体水平[WMD=-301.16，95%CI（-602.77，0.44），P=0.050]、左心室射血分数水平[WMD=1.49，95%CI（-1.33，4.32），P=0.300]、高钾血症发生率[RR=0.88，95%CI（0.77，1.01），P=0.070]比较，差异均无统计学意义。发表偏倚和敏感性分析结果均显示，存在发表偏倚的可能性较大，且部分指标结果不稳定。结论：沙库巴曲缬沙坦可能会有效降低non-HFrEF患者的心力衰竭再住院率及血肌酐升高发生风险，改善其心功能，但低血压发生风险较高。上述结果需谨慎解读。

关键词 沙库巴曲缬沙坦;非射血分数降低心力衰竭;有效性;安全性;Meta分析

中圖分类号 R541 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2020）18-2263-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.16

ABSTRACT   OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of sacubitril-valsartan in the treatment of heart failure without reduced ejection fraction （non-HFrEF） patients， and to provide evidence-based reference for its clinical treatment. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， CNKI， VIP and Wanfang data， during the inception to Feb. 29th， 2020， randomized controlled trials （RCTs） about sacubitril-valsartan （trial group） versus routine medicine as renin-angio- tensin converting enzyme inhibitors/angiotensin Ⅱ receptor antagonists （control group） in the treatment of non-HFrEF were collected. After literature screening and data extraction， the quality of included literatures were evaluated with Cochrane bias risk evaluation tool 5.3.0. Meta-analysis was conducted with Stata 14.0 software， and the publication bias analysis and sensitivity analysis were performed. RESULTS： Totally 6 RCTs were included， involving 5 502 patients. Results of Meta-analysis showed that the HF re-hospitalization rate [RR=0.84， 95%CI （0.77， 0.91）， P<0.001] and the serum creatinine elevation rate [RR=0.78， 95%CI （0.67， 0.91）， P=0.001] in trial group were significantly lower than control group. NYHA classification improvement rate [RR=1.25， 95%CI （1.10， 1.43）， P=0.001] and the hypotension rate [RR=1.43， 95%CI （1.24， 1.65）， P<0.001] were significantly higher than control group. There was no statistical significance in the cardiovascular mortality [RR=0.94， 95%CI （0.79， 1.12）， P=0.481]， all-cause mortality [RR=0.95， 95%CI （0.83， 1.08）， P=0.417]， the levels of NT-proBNP [WMD=-301.16， 95%CI （-602.77， 0.44）， P=0.050] and LVEF [WMD=1.49， 95%CI （-1.33， 4.32）， P=0.300] after treatment， and the hyperkalaemia rate [RR=0.88， 95%CI （0.77， 1.01）， P=0.070] between 2 groups. The results of publication bias analysis and sensitivity analysis showed there was a high possibility of publication bias， and the results of several indexes were not stable. CONCLUSIONS： Sacubitril-valsartan may effectively reduce HF re-hospitalization rate and the risk of elevated serum creatinine in non-HFrEF patients， improve the heart function but the risk of hypoten- sion is high. The results should be interpreted carefully.

KEYWORDS   Sacubitril-valsartan; Heart failture without reduced ejection fraction; Efficacy; Safety; Meta-analysis

心力衰竭是多种心血管疾病的终末阶段，全球现约有1亿患者，其中位生存期与恶性肿瘤相近，严重患者的1年病死率高达50%，严重威胁人类健康[1]。其中，非射血分数降低心力衰竭（Heart failure without reduced ejection fraction，non-HFrEF）约占心力衰竭的50%，包括射血分数中间值心力衰竭[HFmEF，左心室射血分数（LVEF）为 40%～49%]和射血分数保留心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%），其致残率和病死率与射血分数降低心力衰竭（HFrEF）相当[2-3]。目前，non-HFrEF患者的治疗药物主要包括β受体阻滞药、肾素-血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）和醛固酮受体拮抗药。尽管已有研究证实上述药物能够为HFrEF患者带来长期获益[4-7]，但这些药物并不能改善non-HFrEF患者的心力衰竭症状、生存质量、心力衰竭再住院率及病死率[8-10]。因此，目前临床仍然缺乏治疗non-HFrEF的有效方法。

沙库巴曲缬沙坦是由沙库巴曲与缬沙坦混合制成的一种复合制剂，主要通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）和脑啡肽酶而发挥治疗作用，该药有效地解决了单用脑啡肽酶抑制剂致患者血管紧张素水平升高，而利钠肽血管舒张作用有限的问题，具有更强的抗心力衰竭作用[11-12]。有研究发现，沙库巴曲缬沙坦能够有效降低non-HFrEF患者的左心房容积，显著改善其心功能分级[13];但也有研究认为，沙库巴曲缬沙坦并不能有效改善non-HFrEF患者的远期预后[14]。目前，关于沙库巴曲缬沙坦治疗non-HFrEF的临床证据仍然较少，且存在争议[13-14]。基于此，本研究采用Meta分析的方法系统评价了沙库巴曲缬沙坦治疗non-HFrEF的有效性和安全性，旨在为临床治疗提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）;语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 需要接受治疗的non-HFrEF患者。non-HFrEF诊断标准：①具有典型的乏力、气促、呼吸困难等心力衰竭症状;②氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平增高;③LVEF≥40%[15]。患者性别、年龄不限。

1.1.3 干预措施 在使用利尿药、β受体阻滞药等常规治疗药物的基础上，试验组患者加用沙库巴曲缬沙坦，对照组患者加用ACEI/ARB类药物（如缬沙坦、雷米普利、依那普利等）;用法用量不限。

1.1.4 结局指标 ①心力衰竭再住院率;②心血管相关死亡率;③全因死亡率;④纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级改善率;⑤治疗后NT-proBNP水平;⑥治疗后LVEF水平;⑦低血压发生率;⑧高钾血症发生率;⑨血肌酐升高发生率。

1.1.5 排除标准 ①非RCT;②未报道上述指标或重复发表的文献;③动物实验、个案报道、会议论文;④未获得原文或相关数据的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国知网、维普网和万方数据等。中文检索词为“非射血分数降低心力衰竭”“射血分数中间值心力衰竭”“射血分数保留心力衰竭”“沙库巴曲缬沙坦”“诺欣妥” “LCZ696”;英文检索词为“Heart failure without reduced ejection fraction” “Heart failure with preserved ejection fraction” “Heart failure with mid-range ejection fraction” “Sacubitril-valsartan” “Novental”“LCZ696”。检索时限均为各数据库建库起至2020年2月29日。

1.3 文献筛选、资料提取与文献质量评价

由2名研究者根据纳入与排除标准筛选文献并相互核对，如有争议则经第三方协商解决。提取资料包括第一作者、发表年份、发表国家、心力衰竭类型、患者例数、性别、年龄、干预措施、随访时间、结局指标等。采用Cochrane偏倚风险评估工具5.3.0对纳入文献质量进行评价，主要包括随机化方法、分配及隐藏方法、盲法、结果完整性、选择性报道结果、其他偏倚来源;每项均分为低风险、不确定和高风险[16]。

1.4 统计学方法

采用Stata 14.0软件进行Meta分析，采用Rev Man 5.3软件进行偏倚风险评价。计数资料以相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）表示;计量资料以加权均数差（WMD）及其95%CI表示。采用I 2检验和Q检验评价异质性。I 2>50%或P≤0.10表示各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行分析;反之，则采用固定效应模型进行分析。采用倒漏斗图和Eggers检验评价发表偏倚;采用Stata 14.0软件进行敏感性分析以评价研究结果的稳定性。P<0.05为差异有统计学意義。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入研究基本信息

初检共获得相关文献246篇，浏览题目和摘要，进一步阅读全文后，最终纳入6项研究[13-14，17-20]，共计5 502例患者，其中试验组2 730例、对照组2 772例。文献筛选流程图见图1，纳入研究基本信息见表1。

2.2 纳入研究质量评价结果

所有研究[13-14，17-20]均为RCT;5项研究[13-14，17-18，20]报道了随机化方法，包括随机数字表法[18，20]、计算机随机法[13-14，17];3项研究[13-14，20]提及分配隐藏方法;2项研究[13-14]提及双盲法;2项研究[13-14]明确无其他偏倚来源;所有研究[13-14，17-20]统计学方法均正确且结果完整;2项研究[13-14]为低风险，4项研究[17-20]为不确定，详见图2、图3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心力衰竭再住院率 5项研究[14，17-20]报道了心力衰竭再住院率，各研究间无统计学异质性（P=0.332，I 2=12.9%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者心力衰竭再住院率显著低于对照组[RR=0.84，95%CI（0.77，0.91），P<0.001]。

2.3.2 心血管相关死亡率 4项研究[13-14，19-20]报道了心血管相关死亡率，各研究间无统计学异质性（P=0.879，I 2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图5。Meta分析结果显示，两组患者心血管相关死亡率比较，差异无统计学意义[RR=0.94，95%CI（0.79，1.12），P=0.481]。

2.3.3 全因死亡率 4项研究[13-14，17，20]报道了全因死亡率，各研究间无统计学异质性（P=0.698，I 2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图6。Meta分析结果显示，两组患者全因死亡率比较，差异无统计学意义[RR=0.95，95%CI（0.83，1.08），P=0.417]。

2.3.4 NYHA心功能分级改善率 4项研究[13-14，18-19]报道了NYHA心功能分级改善率，各研究间无统计学异质性（P=0.114，I 2=49.5%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图7。Meta分析结果显示，试验组患者NYHA心功能分级改善率显著高于对照组[RR=1.25，95%CI（1.10，1.43），P=0.001]（因文献[13-14]中有部分患者未完成NYHA心功能分级评估，故图中患者例数与表1不一致）。

2.3.5 治疗后NT-proBNP水平 3项研究[13，18，20]报道了治疗后NT-proBNP水平，各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=97.3%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图8。Meta分析结果显示，两组患者治疗后NT- proBNP水平比较，差异无统计学意义[WMD=-301.16，95%CI（-602.77，0.44），P=0.050]。

2.3.6 治疗后LVEF水平 4项研究[13，18-20]报道了治疗后LVEF水平，各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=90.5%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图9。Meta分析结果显示，两组患者治疗后LVEF水平比较，差异无统计学意义[WMD=1.49，95%CI（-1.33，4.32），P=0.300]。

2.3.7 低血压发生率 2项研究[13-14]报道了低血压发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.200，I 2=39.2%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图10。Meta分析结果显示，试验组患者低血压发生率显著高于对照组[RR=1.43，95%CI（1.24，1.65），P<0.001]。

2.3.8 高钾血症发生率 2项研究[13-14]报道了高钾血症发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.298，I 2=7.5%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图11。Meta分析结果显示，两组患者高钾血症发生率比较，差异无统计学意义[RR=0.88，95%CI（0.77，1.01），P=0.070）（因文献[14]中有部分患者在随访过程中未完成血钾检测，故图中患者例数与表1不一致）。

2.3.9 血肌酐升高发生率 2项研究[13-14]报道了血肌酐升高发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.391，I 2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图12。Meta分析结果显示，试验组患者血肌酐升高发生率显著低于对照组[RR=0.78，95%CI（0.67，0.91），P=0.001]。

2.4 发表偏倚分析

以心力衰竭再住院率、全因死亡率为指标绘制倒漏斗图，详见图13。由图13可知，各研究散点虽然均在倒漏斗图范围内，但分布不均，偏向一侧，提示本研究存在发表偏倚的可能性较大;进一步行Eggers检验，结果显示，心力衰竭再住院率（P=0.004）和全因死亡率（P=0.045）的P值均小于0.1，提示本研究存在发表偏倚的可能性较大，详见图14。

2.5 敏感性分析

以心力衰竭再住院率、心血管病相关死亡率、全因死亡率和NYHA心功能分级改善率等为指标进行敏感性分析。在逐一剔除各研究后，所得统计学结果与剔除前比较均无显著变化，提示结果稳定可靠。对其余结局指标进行敏感性分析，结果显示，因纳入研究的数量较少，剔除后所得统计学结果与剔除前比较发生显著变化，提示结果不稳定，需谨慎解读。

3 讨论

non-HFrEF的发病机制尚未完全明确，可能与心室舒张功能障碍、早期收缩功能异常及神经内分泌系统受损有关[21-23]。在病理生理状态下，心房脑钠肽水平升高是早期收缩和舒张功能异常的代偿反应，可通过利尿排钠、扩张血管、抑制肾素和醛固酮释放等机制来改善心力衰竭的临床症状和心脏重构[11，23]。但有研究认为，在non-HFrEF早期，利钠肽系统存在不同程度的受损，并在心力衰竭发生和发展过程中扮演重要角色[24-25]。沙库巴曲缬沙坦具有双重作用靶点，一方面可抑制人体RASS系统活性，减轻水钠潴留和交感神经过度激活;另一方面还可通过抑制脑啡肽酶生成，降低利钠肽降解，增强利钠肽系统活性，从而发挥抗心力衰竭的作用[12，26]。因此，理论上与ACEI/ARB类药物相比，沙库巴曲缬沙坦对non-HFrEF患者可能更为有效[14]。但目前关于沙库巴曲缬沙坦治疗non-HFrEF的临床研究较少，且在心力衰竭症状及心功能改善、长期预后影响等方面仍存在争议[13-14]。

本研究結果显示，沙库巴曲缬沙坦能够显著降低non-HFrEF患者的心力衰竭再住院率并提高其NYHA心功能分级改善率;但实验室指标（治疗后NT-proBNP水平和治疗后LVEF水平）和长期预后指标（心血管相关死亡率和全因死亡率）等方面均无显著差异，这提示沙库巴曲缬沙坦可能会为non-HFrEF患者带来短期获益，但是否能降低其远期病死率，仍需进一步探讨。安全性方面，沙库巴曲缬沙坦可降低血肌酐升高的发生风险，这提示该药对肾功能异常患者可能更有益。但沙库巴曲缬沙坦引起的低血压发生率较高，因此在使用过程中需密切关注患者的血压变化。此外，两组患者高钾血症发生率比较，差异无统计学意义。其原因可能与沙库巴曲缬沙坦含有缬沙坦成分有关（该成分可引起血钾升高），因此在使用过程中需密切关注患者血钾水平。

本研究的局限性：（1）纳入的研究数量有限，且部分研究病例数较少;（2）部分研究未阐明盲法及分配隐藏方案，可能造成混杂偏倚;（3）部分指标（如NT-proBNP、LVEF）的研究数量较少，未行发表偏倚评估，且敏感性分析提示结果不稳定，故需谨慎解读。可见，本研究所得结论尚需更多大样本、高质量的RCT进一步证实。

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（收稿日期：2020-04-22 修回日期：2020-07-30）

（编辑：陈 宏）