吴金联 曲环汝 朱竹菁 茅建春

【关键词】 丙型病毒性肝炎;冷球蛋白血症;医案

冷球蛋白血症（mixed cryoglobulinemia，MC）多属继发性疾病，且临床表现不一，容易造成漏诊。本文报道1例典型的丙型病毒性肝炎（hepatitis C virus，HCV）相关性混合型MC，通过患者的临床表现、诊断思路及实验室快速定性观察，旨在帮助临床医生和实验室研究人员认识到MC的临床表现和实验室检测方面的特殊性，避免漏诊和误诊，为临床诊断提供参考。

1 病例资料

患者，女，52岁，2018年10月29日就诊。以反复下肢紫癜伴多关节疼痛1年余，加重1个月为主诉入院。患者2017年7月长久站立后出现双足背散在紫癜，后紫癜向上蔓延至双小腿，伴有紫癜处针刺样疼痛，后出现左踝、双膝、双肘关节疼痛，左踝稍红肿，可自行消退，活动稍受限。休息后紫癜可自行消退，残留暗褐色色素沉着。遇冷症情加重，未行诊治。近1个月患者下肢紫癜加重，伴足部疼痛，感觉障碍，影响行走。患者无发热，无面部红斑，无口腔溃疡，无双手发白发冷，余关节无明显疼痛。查体：生命体征平稳，神志清楚，心肺腹查体未见明显异常，双下肢可见大片散在紫癜伴色素沉着，不高出皮肤，压之不褪色。既往史：20余年前行剖腹产，产后曾输血。

入院后查血常规、肝肾功能、凝血功能正常，抗核抗体（ANA）1∶320，ANA谱阴性，类风湿因子（RF）1530.0 IU·mL-1，超敏C-反应蛋白9.88 mg·L-1，红细胞沉降率66 mm·h-1，抗丙肝抗体阳性，HCV-RNA 5.21×106 IU·mL-1，HCV基因型检测2a型。考虑HCV相关性MC可能大，因本院检验科无冷球蛋白检测项目，故由本院从事基础研究的科研人员进行实验设计并检测，检测结果显示患者冷球蛋白试验阳性。明确诊断HCV相关性MC。在院期间治疗予甲钴胺片（每次1片，每日3次）营养神经，美洛昔康片（每日1片）抗炎鎮痛。因本院无抗丙肝病毒药物，患者出院后使用抗丙肝病毒药物吉三代（每日1粒），3个月后复查HCV-RNA小于检测范围。紫癜情况较前明显改善，但关节疼痛及下肢感觉障碍未见明显好转。

2 讨 论

本例患者以下肢紫癜、疼痛和感觉异常为主要症状，有遇冷加重特点，患者既往有输血史，在入院后查抗丙肝抗体阳性，HCV-RNA 5.21×106  IU·mL-1，RF明显升高，故在临床诊疗中需要考虑HCV相关性MC，同时需要排除自身免疫疾病继发的MC。本例患者已完善唇腺活检、自身抗体检测，排除自身免疫病继发的MC。评估患者肾脏及血液系统尚未累及。针对原发疾病HCV抗病毒治疗后紫癜明显改善。

HCV相关性MC表现多种多样，在临床经常被误诊，且未得到重视。唐露等[1]报道了2例具有肾脏、皮肤和血液系统累及的HCV相关性MC，病程分别是3年和2年，HCV病史分别是1年和6年。有报道称MC患者中HCV感染率为30%～100%，而HCV感染患者出现循环中冷球蛋白的概率为12%～56%[2-6]。继发于HCV感染的MC仅10%出现相关的临床症状，如紫癜、肾小球肾炎等，多数无任何症状。与非HCV相关性MC相比，继发于HCV感染的MC临床症状较轻，发热、淋巴结肿大、关节累及、雷诺等表现相对较少，但RF阳性率较高，肾脏累及较常见。当出现持续发热和淋巴结肿大时，要警惕已发展至B细胞淋巴瘤。

冷球蛋白是一种异常的血清免疫球蛋白，在体外4 ℃时发生沉淀变浑浊、37 ℃时重新溶解变澄清的标志性特征。当血清中含有冷球蛋白时，称之为MC[7]，可引起白细胞碎裂性血管炎，累及皮肤、关节、肾脏、周围神经等，呈“紫癜、乏力、关节痛”的典型三联征[8]。此病多继发于某些原发性疾病，例如病毒感染、自身免疫病和某些恶性肿瘤中[7]。临床证据显示，病毒感染（丙肝病毒、艾滋病毒、乙肝病毒等）是导致MC的第一大病因，占比高达30%;自身免疫病（干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）则是第二大病因，发病率达到24%[2]。

利用冷球蛋白“37 ℃时澄清、4 ℃时发生沉淀变浑浊、37 ℃时又重新溶解变澄清”的标志性特征，可在实验室内快速进行MC的定性诊断。在体外常温环境下，冷球蛋白易在凝血过程中和红细胞、白细胞等一起形成血凝块。因此，在采集患者血样前后，采血管需要一直保持在37 ℃，防止因凝血造成冷球蛋白漏检情况发生。在37～38 ℃下采血、运输。

本例患者在37 ℃高速离心机中离心获得两管澄清血清，将血清放入4 ℃冰箱内10 min即出现显著的沉淀浑浊，将出现沉淀的血清放入37 ℃水浴锅中沉淀消失，则冷球蛋白定性试验阳性。在显微镜下观察本例冷球蛋白沉淀宏观形态为凝胶状，微观形态为颜色灰暗、由黑色小颗粒聚集而成的片状无定形沉淀，没有观察到文献报道中的针状结晶形态[9]。

目前，对于HCV相关性MC尚无公认的诊断标准[10-12]，仅有文献建议的分级诊断指标。很多医疗和研究机构对其重视不足，对其性质缺乏了解;再加上冷球蛋白检测所需的采血、标本运送、血清收集的37 ℃稳定环境，很容易造成MC的漏诊。临床医生应提高对MC的认识和重视程度，提升诊治水平。

参考文献

[1] 唐露，杨立川，赵宇亮.丙型病毒性肝炎相关性冷球蛋白血症二例[J].华西医学，2014，29（7）：1394-1396.

[2] SANSONNO D，CARBONE A，DE RE V，et al.Hepatitis C virus infection，cryoglobulinaemia，and beyond[J].Rheumatology，2006，46（4）：572-578.

[3] ADINOLFI LE，UTILI R，ATTANASIO V，et al.Epidemiology，clinical spectrum and prognostic value of mixed cryoglobulinaemia in hepatitis C virus patients：A prospective study[J].Ital J Gastroenterol，1996，28（1）：1-9.

[4] TSIANOS EV.Cryoglobulinemia due to chronic viral hepatitis infections is not a major problem in clinical practice[J].Eur J Intern Med，2001，12（5）：435-441.

[5] DAMMACCO F，LAULETTA G，RUSSI S，et al.Clinical practice：hepatitis C virus infection，cryoglobulinemia and cryoglobulinemic vasculitis[J].Clin Exp Med，2019，19（1）：1-21.

[6] BATSAIKHAN B，HUANG CI，YEH ML，et al.Association between cryoglobulinemia and liver fibrosis in chronic hepatitis C patients[J].J Gastroenterol Hepatol，2018，33（11）：1897-1903.

[7] RAMOS-CASALS M，STONE JH，CID MC，et al.The cryoglobulinaemias[J].Lancet，2012，379（9813）：348-360.

[8] 溫雯，李春，贾汝琳，等.风湿免疫病相关冷球蛋白血症33例临床及免疫学特征分析[J].中华风湿病学杂志，2016，20（2）：100-105.

[9] WANG Y，LOMAKIN A，HIDESHIMA T，et al.Pathological crystallization of human immunoglobulins[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2012，109（33）：13359-13361.

[10] FERRI C，ZIGNEGO AL，PILERI SA.Cryoglobulins[J].J Clin Pathol，2002，55（1）：4-13.

[11] MONTERO N，FAV? A，RODRIGUEZ E，et al.Treatment for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinaemia[J].Cochrane Database Syst Rev，2018，19（5）：20-23.

[12] ROCCATELLO D，SAADOUN D，RAMOS-CASALS M，et al.Cryoglobulinaemia[J].Nat Rev Dis Primers，2018，4（1）：11.

收稿日期：2019-08-30;修回日期：2019-12-11