摘  要：无菌药品灌封工艺是整个产品生产周期的最关键工艺之一，通过分析灌封设备自带层流对灌封间洁净环境的影响，找到了解决方案和应对措施，从而避免了产品灌封过程中的风险，确保了产品质量。

关键词：无菌药品;灌封间;气流影响

1    无菌药品灌封间定义及要求

无菌药品在《藥品GMP指南》中的定义是：“无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等[1]。”无论是最终灭菌工艺还是无菌生产工艺，都必须要求在严格的生产环境中进行产品灌装和容器的密封。无菌产品的生产环境对产品质量来说，主要的风险在于生产环境中微生物和微粒对产品产生的污染，要尽一切可能降低产品微生物和微粒污染的风险。在无菌药品灌封环节，产品或产品容器有可能直接暴露在环境中，因此必须确保严格的工艺和环境条件来保障产品质量。任何有可能影响灌封间环境质量的因素都必须严格进行控制。受到污染的无菌产品一旦流入市场，会造成严重危害，甚至危及患者的生命。

在无菌产品的无菌配置和灌装过程中，由于产品可能直接暴露在环境中，因此这些区域在《药品生产质量管理规范》中被定义为高风险操作区和核心区。同时，在《药品生产质量管理规范》中也提到，高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在工作区域内必须均匀送风，风速为0.36～0.54 m/s（指导值）;应当有数据证明单向流的状态并经过验证[2]。

2    灌封设备自带层流对灌封间环境的影响及应对措施

灌封区作为洁净环境的核心区，是保障产品质量最关键的区域，灌封设备按照GMP规范要求，必须配备单向流操作系统，来确保与产品直接接触的环境达到A级要求。无菌药品灌封设备常用的单向流操作系统就是ORABS。ORABS通过合理的A级空气循环装置，确保了ORABS隔离系统内部空气的洁净度、气流形式以及气流流速达到GMP的要求，给无菌药品的灌装提供严格的生产环境，确保产品质量。

ORABS作为空气流动和过滤的设备，其运行对灌封间背景环境会造成一定的影响。通常影响有以下两个方面：

（1）ORABS取风方式选择不合理，造成背景环境气流短路。

ORABS层流装置由金属外壳、风机、过滤器、电气及控制元件组成。作为洁净室自循环过滤装置，其自循环空气就是来自背景的B级环境中。ORABS层流通常有侧板取风和下侧回风道取风两种方式，这就引入了一个关键的问题，哪种取风方式对背景环境的影响最小呢？

ORABS侧板进风是将ORABS层流的侧板做成有孔的孔板形式，空气通过孔板进入到ORABS层流装置中。由图1可见，ORABS侧进风会造成B级背景环境的高效送风口送风被直接吸入ORABS层流中，使背景环境气流短路，短路的气流不能将环境中的污染物有效稀释并带走，同时还可能使洁净室出现局部高微粒浓度的情况，造成B级背景环境的气流形式达不到要求。

ORABS下进风是通过回风道将房间下部的空气输送到ORABS层流系统中，由图2可见，该种方式不会造成B级背景环境洁净室的送风短路。相反，它会和HVAC系统的送风共同稀释洁净室内的含尘空气，有助于加快洁净室的自净速率。

因此，在ORABS设备交流及选型阶段，就要给设备供应商提出明确要求，ORABS的运行不能对背景环境气流组织形式造成不利影响，让设备供应商在给灌封设备选配ORABS时选择下侧进风的设备。

（2）ORABS风机的发热会导致单向流罩内温度局部过热情况。

ORABS层流系统的原理就是使房间一部分空气经ORABS风机自循环并经过H14高效过滤器过滤达到局部A级环境。这就带来一个潜在的风险：空气在循环的过程中会带走ORABS风机的热量。如果不对这部分热量做处理，就会造成单向流罩内温度局部过热，而过高的环境温度和湿度会造成细菌滋生繁殖。《药品GMP指南： 厂房设施与设备》中也明确指出：“为带有再循环的单向流罩提供一定的冷却空气，以避免因风机热量而造成罩内空气的局部过热情况，单向流罩内的温度不应大于室内设计温度2 ℃，在B级背景下的A级区域内，这一温度不应高于24 ℃[3]。”

针对这一问题，通常会选择直膨机组来对单向流罩内的空气进行降温。

从图3可以看出，在循环空气进入ORABS之前，增加了一套降温装置，通过降温装置带走ORABS风机在工作时产生的热量，这样就不会造成层流中空气局部过热的问题。

这套降温装置就是直膨机组，选择直膨机组的优点有以下几方面：

1）洁净室吊顶内如果选择水冷式空调机组，一旦发生漏水，会对洁净室以及洁净室内灌装设备造成极大影响，甚至会带来严重损失，而直膨机组就不会存在这个风险。

2）ORABS电机发热量不是很大，因此直膨机组的制冷量很小，能耗不会很大。例如，循环风量在9 500 m3/h的层流系统，经过计算，所需的制冷量在4 kW左右。

3    结语

随着科技的发展，在无菌药品的生产领域出现了许多新技术、新设备。无菌产品的灌封是一个最关键的环节，灌封设备的选择对产品质量影响重大，任何一个环节发生失误，都有可能导致产品受到污染，所以必须以严格的工艺和环境条件来保障产品质量。

[参考文献]

[1] 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南：无菌药品[M].北京：中国医药科技出版社，2011.

[2] 药品生产质量管理规范（2010年修订）：中华人民共和国卫生部令第79号[A]，2011.

[3] 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南：厂房设施与设备[M].北京：中国医药科技出版社，2011.

收稿日期：2020-06-29

作者简介：高向荣（1986—），女，甘肃兰州人，工程师，研究方向：暖通空调。