陈凤芳 马俊 黄劲 尹洪云 沙巍 杨光红 冯永红

结节病是一种病因不明的以多系统非干酪性肉芽肿为主要病理改变的疾病，几乎可以影响身体的任何器官，常侵犯肺、淋巴结及皮肤等组织器官，而受累淋巴结主要是纵隔、肺门及浅表淋巴结。Ⅰ期结节病X线胸部摄影(简称“胸片”)表现为两侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大；Ⅱ期结节病表现为肺门和(或)纵隔淋巴结肿大，伴肺内浸润[1]。纵隔淋巴结结核为结核分枝杆菌侵入纵隔内多组淋巴结引起的慢性疾病，胸片表现为右上纵隔(少数为双侧纵隔)旁呈弧形隆突的融合性淋巴结包块影，邻近常有播散性结核灶，影像学上容易与早期结节病混淆。此外，由于结节病和淋巴结结核同为肉芽肿性疾病[2]，涂片阴性的纵隔淋巴结结核和Ⅰ/Ⅱ期结节病在早期临床表现相似，组织病理学上结节病患者多表现为无干酪样坏死但与增殖结核肉芽肿仍难以区分。结核感染T淋巴细胞斑点试验(T-SPOT.TB)常用于结核分枝杆菌感染的诊断，具有较高的敏感度和特异度[3]。然而也有部分结节病患者T-SPOT.TB检查结果为阳性，此时结节病容易误诊为结核病。

logistic回归模型作为一种经典的分类算法，已被广泛应用于危险因素分析与疾病预测等领域，是医药卫生领域研究常用的统计分析方法。近年来，越来越多的学者应用logistic回归模型进行疾病的鉴别诊断[4-5]。邵建国等[6]建立了腹腔积液性质鉴别诊断的logistic 回归模型，经受试者工作特征曲线(ROC)分析模型的敏感度为96.0%，特异度为98.1%，模型鉴别诊断效果较好。此外，王志刚等[7]建立了胃癌诊断的logistic回归模型，模型的敏感度为72.0%，特异度为83%，准确率为76.4%，为临床早期胃癌的诊断提供了帮助。本研究通过回顾性分析比较T-SPOT.TB检查为阳性的纵隔淋巴结结核与Ⅰ/Ⅱ期结节病患者在常规实验室检测项目结果上的差异，希望采用logistic回归分析建立有助于两种疾病鉴别诊断的数学模型，为两种疾病的鉴别诊断提供新的思路与方法。

对象和方法

一、研究对象

(一)患者来源

收集2013年1月至2018年12月上海市肺科医院收治的T-SPOT.TB检查阳性，且未接受过抗结核药品及糖皮质激素治疗的已确诊(经胸部CT检查和活检组织病理学检查确诊)的100例纵隔淋巴结结核患者(纵隔淋巴结结核组)和50例结节病患者(结节病组；Ⅰ期结节病8例，Ⅱ期结节病42例)的临床资料，在100例纵隔淋巴结结核患者中，男41例，女59例，平均年龄(54.36±11.15)岁；50例结节病患者中，男18例，女32例，平均年龄(54.56±9.51)岁。所有患者均排除吸烟饮酒史、输血史、临床数据不全者。

(二)诊断标准

1.纵隔淋巴结结核诊断标准：(1)有与肺结核患者密切接触史；(2)结核菌素皮肤试验强阳性；(3)胸片表现为纵隔/肺门淋巴结肿大，CT扫描显示气管与支气管变形、移位；(4)淋巴结穿刺液中找到结核分枝杆菌；(5)支气管镜检查淋巴结针吸、活检组织病理检查证实为结核。

2．Ⅰ/Ⅱ期结节病诊断标准：(1)所有活检组织病理检查显示为非干酪性肉芽肿；(2)结合患者的临床、影像学表现，以及血清学检查、支气管镜检查等排除产生类似组织学的其他疾病(结核病、寄生虫病、真菌感染、肿瘤、血管炎等)[8]。目前结节病的分期还是20世纪60年代提出的根据胸片表现进行的Scadding分期[1]，Ⅰ期：仅有双肺门和(或)纵隔淋巴结肿大；Ⅱ期：双肺门和(或)纵隔淋巴结肿大伴肺内浸润影。此外，为排除并发潜伏性结核感染或肺结核的可能，所有结节病诊断都是临床医生根据影像学形态、活检组织病理检查结果(增殖肉芽肿性病变)、特殊染色(抗酸染色)未见特异性病原体，结合临床及相关检查，排除增殖性结核病灶后，诊断为结节病。

(三)纵隔淋巴结结核患者与Ⅰ/Ⅱ期结节病患者的临床特征

两组患者在性别、年龄方面差异均无统计学意义(检验值分别为χ2=0.349，t=0.109，P值均>0.05)。结节病患者的体质量指数(BMI)为24.88±2.82，高于纵隔淋巴结结核组(21.45±2.60)，差异有统计学意义(t=6.636，P<0.05)。在临床表现上，结节病患者较纵隔淋巴结结核患者更容易发生咳嗽，两组患者间咳痰、胸痛、咯血、发热等进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 一般人口学特征及临床表现在两组患者中的统计分析

二、研究方法

采用回顾性研究方法，收集两组患者的病史记录，包括一般人口学特征(性别、年龄、BMI等)；患者入院时的临床症状(咳嗽、咳痰、胸痛、发热等)，根据文献查询收集相关实验室检测指标共11项[9-10]，包括：白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(Neu)、淋巴细胞计数(Lym)、单核细胞计数(Mon)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、C反应蛋白(CRP)、血红细胞沉降率(ESR)、平均血小板体积(MPV)、血钙、可溶性白细胞介素2受体(sIL-2R)和血清血管紧张素转化酶(SACE)等。所有资料均为患者第一次入院治疗前的检测数据。

三、统计学处理

结 果

一、 实验室检查指标比较

对两组患者的实验室指标进行比较，结果显示NLR、血钙、sIL-2R在两组患者中差异均无统计学意义(P值均>0.05)，纵隔淋巴结结核组中WBC、Neu、Lym、Mon、CRP和ESR均高于结节病组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)，结节病组中SACE和MPV均高于纵隔淋巴结结核组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。

二、单项指标ROC曲线分析

通过ROC曲线分析上述差异有统计学意义的实验室指标，其中SACE和ESR的AUC最大，分别为0.724和0.781。选取ROC曲线最靠左上方的点，分别计算SACE和ESR的敏感度和特异度，该结果对应的最大值为最佳临界值，结果显示，SACE与ESR的最佳临界值分别为53.00 IU/L和31.00 mm/1 h。其中当SACE≥53.00 IU/L时，判断为结节病，敏感度为52.0%，特异度为89.4%；当ESR≥31.00 mm/1 h时判断为纵隔淋巴结结核，敏感度为67.4%，特异度为82.9%(表3)。

表3 各实验室指标单独诊断的ROC曲线分析

三、多因素二分类非条件logistic回归分析

以疾病分类“纵隔淋巴结结核组=1，结节病组=0”为因变量，以单因素分析中差异有统计学意义的10项临床指标作为自变量，进行多因素二分类非条件logistic回归分析。结果显示，SACE、ESR和Lym是两类疾病鉴别相关的独立因素，ESR和Lym越高患纵隔淋巴结结核的风险越高，SACE水平越高患结节病风险越高(P值均<0.05，表4)。

表4 纵隔淋巴结结核与结节病鉴别诊断的非条件logistic回归分析

四、建立数学模型及评价模型诊断效率

根据3个独立因素及其各自的回归系数建立的数学模型为：logit(P)=-0.418-0.033×SACE+0.036×ESR+1.501×Lym，对数学模型进行ROC曲线分析，结果显示，AUC为0.850(P<0.05，95%CI：0.773～0.927)，以最大约登指数(0.633)对应的分界值为最佳临界值(1.307)，得出此点对应的敏感度为82.4%，特异度为80.9%，阳性似然比为4.314，阴性似然比为0.218，阳性预测值为88.6%，阴性预测值为71.7%(图1)。

图1 logistic回归模型鉴别纵隔淋巴结结核与结节病的ROC曲线

讨 论

在临床上，典型的结节病及纵隔淋巴结结核鉴别起来比较容易，然而对一些不典型患者的鉴别诊断常常困扰临床医生，如增殖性结核，病理表现为非干酪样坏死性肉芽肿，抗酸染色也呈阴性，与结节病极为相似，临床鉴别较困难。在影像学方面，Ⅰ期/Ⅱ期结节病均有肺门及纵隔淋巴结肿大，易被误诊为纵隔淋巴结结核。由于二者治疗方案完全不同，一旦误诊，将错过疾病治疗的最佳时期，降低临床疗效，增加患者的疾病负担。在临床实践中，由于客观条件的限制或“金标准” 诊断实施的有创性和风险性，并非适用于所有患者。这时临床医生需借助其他指标进行综合判断，然而依赖非特异性的单一指标进行判断时，其鉴别诊断的敏感度和特异度往往受到不同程度的限制，如能应用统计学方法将各项指标联合量化，可提高诊断的特异度和敏感度。本研究尝试收集分析T-SPOT.TB检测阳性的纵隔淋巴结结核患者及Ⅰ/Ⅱ期结节病患者的常规实验室指标，期望利用logistic回归模型拟合多诊断指标，建立新的联合预测因子，为这两种疾病的鉴别诊断提供一种新的思路和方法。

本研究将纵隔淋巴结结核与结节病鉴别诊断相关的11项临床检查指标进行单因素和多因素logistic 回归分析，筛选出与鉴别两种疾病相关的独立因素，建立纵隔淋巴结结核与Ⅰ/Ⅱ期结节病的鉴别诊断模型。通过logistic回归分析发现进入两种疾病鉴别诊断模型的实验室指标有SACE、ESR和Lym，现分别对这些实验室指标进行分析。

SACE是由结节病肉芽肿中活化的巨噬细胞及上皮样细胞分泌的，可以反映全身肉芽肿的负荷[11]，可用于系统性结节病的诊断，也可作为衡量疾病活动性的指标，且与结节病病变范围有一定相关性[12]。有文献报道，SACE水平对结节病的诊断有一定的价值，其敏感度和特异度分别为41%～58%和84%～90%不等[13-14]。本研究通过对结节病组与纵隔淋巴结结核组间的SACE进行比较，发现结节病组中SACE水平高于纵隔淋巴结结核组，ROC曲线分析结果显示SACE对这两种疾病鉴别诊断的敏感度为52.0%，特异度为89.4%，AUC为0.724，表明SACE对早期不典型结节病和纵隔淋巴结结核的鉴别诊断有一定的诊断效能。

ESR为炎性疾病的非特异性指标，可反映全身炎症状态[15]。ESR结果是由受检血样中红细胞形成缗钱状的速度决定的，血液中的反应物越多，红细胞形成缗钱状越快，ESR也就相应的越快。ESR对感染具有较好的敏感度，但特异度不高[9]，多种疾病如感染性疾病、结缔组织病、胶原性疾病、组织损伤及恶性肿瘤等均可导致ESR升高，本研究通过比较ESR在纵隔淋巴结结核与结节病中的差异，发现纵隔淋巴结结核组中ESR高于结节病组，通过ROC曲线分析发现ESR对两组疾病间的鉴别有一定的辅助作用，AUC值为0.781，这将为临床诊疗提供一定的启示。

在结节病中，T淋巴细胞被激活并从外周血转移到受影响的组织，导致一种相对的淋巴细胞(T细胞)减少[16]。有研究表明，淋巴细胞减少可作为结节病相关疾病诊断的参考标准[17]；Jones等[18]对葡萄膜炎结节病 (SAU)患者与其他类型葡萄膜炎患者进行分析，发现淋巴细胞明显减少(<1.0×109/L)是新发葡萄膜炎结节病的独立预测因子。Sweiss等[19]的另一项研究报告了结节病患者外周血中淋巴细胞明显减少，这与严重的疾病表现相关，与治疗无关。本研究结果显示，结节病组中Lym低于纵隔淋巴结结核组，淋巴细胞数少，患结节病的危险性相对更大，但通过ROC曲线分析显示，淋巴细胞数对两种疾病鉴别诊断的AUC值仅为0.627，对两种疾病的鉴别诊断效能较低。

本研究通过对临床病例进行回顾性研究，经单因素分析筛选出对结节病与纵隔淋巴结结核鉴别诊断有意义的实验室指标，再通过多因素logistic回归分析创建数学诊断模型。但要注意的是，并不是所有分组比较分析有明显差异的指标都能在logistic回归方程中应用。

经多因素logistic回归分析得到的3个独立因素及其回归系数建立的logistic回归模型为：logit(P)=-0.418-0.033×SACE+0.036×ESR+1.501×Lym，通过ROC曲线对其诊断效能进行分析，得出该数学模型对纵隔淋巴结结核与Ⅰ/Ⅱ期结节病的鉴别诊断效能为0.850，敏感度为82.4%，特异度为80.9%；虽然敏感度低于Du等[20]通过瘦素(leptin)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和BMI得到的鉴别结节病与结核病的回归方程的敏感度(90.9%)，但是其特异度和AUC值相对该研究的特异度(64.4%)和AUC(0.837)结果要好，表明该诊断模型在判断T-SPOT.TB检查为阳性的纵隔淋巴结结核与早期结节病时具有一定的临床使用价值。

综上所述，本研究尝试采用常规临床免疫和生化检测指标建立的诊断模型对T-SPOT.TB检测阳性的纵隔淋巴结结核与Ⅰ/Ⅱ期结节病鉴别诊断的敏感度和特异度均达到80% 以上，有较好的诊断效能，这些指标容易获得，能够为临床医生在两种疾病的鉴别诊断上提供新的思路与方法。未来进一步增加研究的样本量、筛选更多的临床指标，有可能会进一步提高诊断两种疾病的特异度和敏感度，找到真正适用于临床的联合诊断模型和方法。