本刊编辑部

癌症免疫疗法新进展

①拆穿癌細胞伪装的古巴科学家

②为什么免疫疗法适合治疗肺癌

③微生物组可能带来癌症新疗法

④基因编辑技术攻克癌症新进展

⑤精准放疗克癌对人体危害更小

得知自己患上肺癌的乔治被绝望吞没。

据国际顶级医学期刊《柳叶刀》报道，古巴研制的一种名为CIMAvax-EGF的肺癌疫苗在临床实验阶段，不但显著延长了数千名患者的生存时间，还缓解了他们的症状，改善了他们的生活质量。近年来，古巴在肺癌疫苗等癌症疫苗领域不断取得突破。同时，通过越来越密切的国家交流与合作，这些突破性成果逐渐走出古巴，走向全世界。2015年3月，美国人乔治被诊断出IV期非小细胞肺癌。医生告诉他：即便进行手术，他也很可能只能再活1年。乔治平时热爱长跑和滑雪，也不抽烟。患上肺癌这个惨痛的事实让他很难受，根据医生意见他立即开始接受治疗。但遗憾的是，16次放射治疗（简称放疗）再加上基因治疗也没能完全杀死他的癌细胞——狡猾的癌细胞似乎总能通过不断变异来躲避治疗手段的围剿，并且不断扩散。晚期肺癌发展迅猛，以至于除了放疗、化疗和靶向疗法，医生能做的也仅限于让患者在死前尽量少受些痛苦。

古巴首都哈瓦那的街景虽然老旧，但这里有乔治生存的希望。

乔治接受治疗的医疗机构仿佛一座度假酒店。

不过，就在绝望就快完全吞没乔治之际，希望意外降临。一天，乔治从电视新闻中了解到一些新的癌症疗法正在古巴涌现，其中就包括一种专门针对非小细胞肺癌的新型肺癌疫苗——Vaxira。看到这则新闻的乔治感觉自己抓到了救命稻草。在查阅了大量资料后，他相信古巴的疗法对自己更有帮助。他的医生也催促他赶快联系古巴首都哈瓦那的医疗机构。抱着无论如何也要活下去的坚定信念，乔治踏上了前往古巴的治疗之旅。

雪茄让古巴被肺癌阴影笼罩。

去古巴买救命疫苗

飞机降落在古巴首都哈瓦那。第一次来到哈瓦那，面对眼前老旧的街景，乔治有些不敢相信能救自己命的新型肺癌疫苗会诞生在这里。

几经换乘，乔治抵达了古巴全国唯一一家能够合法向外国人提供医疗服务的医疗机构，这家医疗机构以全球一流的医疗水平吸引着全世界的癌症患者。虽然这里是治病的地方，但这里的棕榈树、游泳池和开放式走廊给人一种身处热带度假酒店的错觉。乔治进入该医疗机构，完成了必要的检查。医生在查看乔治的治疗记录并问了许多的问题后，为他开具了肺癌疫苗Vaxira。

接下来，那里的肿瘤学家们根据乔治体内肿瘤标志物的数量和肿瘤大小，不断调整他的Vaxira用量。现在，乔治虽然没有彻底摆脱癌症，但癌症暂时不足以威胁他的生命——他甚至还参加了一次1万米长跑。乔治属于晚期肺癌患者。这类患者确诊后一般会在一年内死去，然而乔治从确诊到现在已经活了5年多。他确信这一点：自己之所以能够活到现在，Vaxira功不可没。

新疗法大大延长寿命

古巴出产全世界最优质的雪茄。美国作家海明威的一生有1/3时间在哈瓦那度过，哈瓦那雪茄是海明威的最爱。不过，雪茄也让古巴深陷肺癌阴景乡一肺癌目前是造成古巴死亡人数最多的癌症。古巴妇女玛尔塔很喜欢抽雪茄。十几年前，她因为担心继续抽雪茄会让自己患上肺癌，所以决定戒烟。但她戒烟已经晚了，常年吸食雪茄让她的肺部伤痕累累。2009年，玛尔塔时常感觉身体不对劲，于是她去医院接受检查。经过X线、超声波和CT成像检查，她被告知自己的右肺上长了肿瘤。她的癌症已经进入Ⅳ期，并且癌细胞已经转移到了她的脑部。得知这个消息，玛尔塔不禁想起了自己死于肺癌的丈夫，这让她觉得自己也被判了死刑。

肺癌是全世界致死人数最多的癌症。每年全世界超过160万人死于肺癌——比全世界每年死于乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的患者总和还多。肺癌致死率如此高的原因之一是症状十分“普通”：肺癌初期的常见症状——咳嗽、胸疼和呼吸困难，很容易被误认为是其他疾病的症状，这导致肺癌很难在初期被及时发现。

一直以来，人类治疗癌症的主要手段是手术、放疗和化疗。不过，玛尔塔有幸接受了一种新疗法：十多年来，她一直坚持注射一种名为CIMAvax-EGF的癌症疫苗。古巴医生进行的临床试验表明，注射这种疫苗的癌症患者比不注射患者的平均寿命可延长3～5个月。接受该疫苗注射的患者中，有15%的患者存活了5年甚至更久，玛尔塔就是其中之一。像玛尔塔这样的古巴癌症患者所使用的大部分癌症药物都是古巴本国生产的。CIMAvax-EGF癌症疫苗目前正被用于治疗包括古巴等多个国家在内的成千上万名癌症患者。

因为癌细胞对EGF的依赖度远超正常细胞，所以EGF可以作为攻击癌细胞的靶点。

肺癌疫苗通过免疫系统攻击癌细胞。

獨辟蹊径找到新方案

Vaxira和CIMAvax-EGF都属于肺癌疫苗。这两种药物的目的不是彻底杀灭癌细胞，而是尽可能限制肿瘤生长，延长患者的生命。虽然两者在成分等方面有很大不同，但都是通过激活人体免疫系统，从而限制肿瘤生长。以CIMAvax-EGF为例，这种古巴新药有它与众不同之处：攻击人体健康的多肽——EGF。

CIMAvax-EGF的发现要追溯到1981年。当时，年轻的古巴科学家罗兰多正在研究EGF表皮生长因子。EGF是人体自然分泌的小分子多肽，是一种遍布人体的细胞生长因子，其作用是使细胞进行生长和增殖。当时，罗兰多想知道人类乳腺癌组织的生长是否依赖EGF。结果，他发现在他检查的所有乳腺癌组织中，约有50%的EGF受体表达都很高。换句话说，乳腺癌组织的生长的确依赖EGF。

经过进一步研究，罗兰多发现某些癌细胞表面的EGF受体数量远超正常细胞。意识到这一点后，古巴科学家提出了一个前所未有的方案：从人体中大量清除EGF，从而“饿死”需要依赖EGF来进行增殖的癌细胞。具体思路是制作出一种EGF疫苗，将这种疫苗注射到癌症患者体内，让他的免疫系统把EGF这个原本的“自己人”看作是一种外来威胁，进而清除EGF。这个思路是整个疗法的核心，也是这个疗法最难攻克的难题。

科学家用来自细菌的P64K蛋白“陷害”人体EGF。

“陷害”人体EGF蛋白

因为免疫系统会将人体EGF识别为“自己人”，所以把利用人体EGF制作的疫苗原封不动注射到癌症患者体内是没用的。为了让人体免疫系统将被注射的EGF判断为威胁，古巴科学家决定“陷害”人体EGF：他们将导致乙型脑炎的细菌中的P64K蛋白与人体EGF相连。因为绑定了来自细菌的P64K蛋白，这些蛋白很容易引起人体免疫反应，所以如此修改过的EGF会被人体免疫系统识别为外来威胁。注射疫苗后，不仅来自疫苗的EGF蛋白会被人体免疫系统攻击，而且人体内自身的EGF也会受到攻击。在抗体作用下，免疫系统会大量清除人体内的EGF，只留下少量EGF让健康人体细胞正常工作。因为癌细胞对EGF的依赖度远远高于正常细胞，所以清除EGF在重创癌细胞的同时，不会严重影响正常细胞。如此，失去了EGF帮助的癌细胞失去增殖能力。因为肺癌患者体内的EGF水平都很高，所以CIMAvax-EGF对肺癌的治疗效果最佳。

CIMAvax-EGF如何起效？

肿瘤细胞的生长离不开表皮生长因子（英文简称EGF）这种多肽。古巴分子免疫学中心的研究人员开发的CIMAvax-EGF能够阻断EGF，使肿瘤停止生长。EGF与受体的结合是细胞生长和繁殖的必要条件。CIMAvax-EGF不直接杀灭肿瘤细胞，而是通过操纵免疫系统来阻止EGF与肿瘤细胞上的EGF受体结合，让肿瘤细胞因缺乏生长所必需的EGF而“饿死”。CIMAvax-EGF中的一种载体蛋白触发免疫系统产生针对EGF抗体来中和EGF，这样就能耗尽在血液中循环的EGF，剥夺肿瘤细胞生长和存活所必需的物质。

已有超过5000名肺癌患者接受了CIMAvax-EGF治疗。多项国际研究表明，接受CIMAvax-EGF治疗的患者的肿瘤稳定时间、总生存期都有所延长，生活质量得到提高。CIMAvax-EGF在阿根廷、波斯尼亚和黑塞哥维那、哥伦比亚及古巴等国都已获批用于治疗肺癌。

20世纪60年代，古巴几乎从零开始重建公共医疗体系。图为一名年轻医生在为儿童检测生长情况。

古巴重建医疗体系

为什么古巴能研制出领先全球的癌症疫苗？这要追溯到60多年前。1959年以后，古巴开始发生翻天覆地的变化，其中就包括公共医疗。“全民免费医疗”被写入古巴宪法。然而，因为当时古巴面临紧张的国际政治关系和经济封锁的双重压力，所以这项工作进展十分艰难。由于无法从外国进口药物，因此古巴只能着手自主研制药物。

雪上加霜的是，公共医疗体制的大变革导致古巴原有医疗体系内的一些医生离开古巴。为了摆脱医疗人才不足的困境，古巴开始在全国建立新的高等院校、诊所和医学院：派遣大量医学生和医生前往发达国家最顶尖的医学院深造。这批医学人才学成归国后，许多肩负起了为国家建设新的公共健康服务体系的重任。

干扰素具有干扰肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤转移和新生血管等作用。

开启免疫疗法时代

包括古巴癌症疫苗在内的免疫疗法是医学领域的重大突破，因为免疫疗法颠覆了专家长久以来“免疫系统无法攻击同为自身细胞的癌细胞”的论断。由于癌细胞是患者自身细胞变异形成的，因此它们和患者的正常细胞有99%的重合度，这让免疫系统很容易将癌细胞当成“自己人”。

20世纪70年代末期，美国的一些科学家曾经提出免疫系统或许能攻击癌细胞的观点。但这个观点一经提出就遭到许多同行的反对、质疑，甚至嘲笑。而事实上，正常细胞一旦癌变，免疫细胞就会去攻击这些“叛徒”细胞。免疫系统在人体内一直控制着癌细胞的发展，同时癌细胞也不断想方设法逃避免疫系统的攻击。一旦癌细胞掌握了如何掩饰自己而骗过免疫系统的方法，这场拉锯战的天平就会迅速倾向癌细胞—侧，占据上风的癌细胞会迅速扩增。

科学家何以发现免疫系统可以作为对抗癌症的武器？其实，这个思路来自于早期癌症治疗药物——干扰素。当面对致病感染时，人体会分泌微量干扰素，这些物质是人体抵抗严重感染的先头部队。

20世纪80年代，干扰素曾经引起了一波大范围的科研热潮，因为它是第一种以人体中能够对抗癌症的免疫细胞为基础制成的突破性药物，也是第一种人类能够大规模生产的基于免疫疗法的药物。

当身体受到病毒感染或出现癌变细胞，免疫细胞就会通过释放干扰素等阻止感染扩散或癌细胞增殖，同时干扰素也向免疫细胞发出信号，让它们攻击病毒或癌细胞。1980年，美国著名肿瘤学家兰多夫访问古巴，并介绍了干扰素，并称其为最具前景的癌症治疗药物之一。这让古巴决定在国内研发并生产干扰素。

古巴科学家在实验室中制备干扰素。

基因编辑等技术的普及将癌症免疫疗法药物的研发引领上了新的台阶。

将干扰素制造技术带回古巴

为了在国内生产干扰素，古巴先后将一批批医生派往芬兰，学习如何从白细胞中提纯干扰素的技术。这些医生学成回到哈瓦那后，被直接接送到一个专门改造的新实验室，为古巴制造干扰素。

这批医生每天工作到夜里10～11点。这些古巴医生凭借他们在国外学到的知识，用了42天就在古巴实验室中重建了干扰素提纯流程，而其他国家都花了数年才完成这套复杂流程的重建。

与此同时，加拿大科学家开创了一种全新的癌症治疗技术：基因编辑。该技术在当时逐渐获得全世界癌症治疗机构的青睐。古巴又派遣专家前往国外调查这种新技术。终于，基因编辑技术也被引入古巴。基因编辑技术大大提高了干扰素的生产效率。科学家从一个人体细胞中移走一小段负责编码干扰素的DNA，然后将其插入某个细菌细胞的DNA中。此时，这个细菌已经具备了合成干扰素的能力。完成改造工作的细菌被放入发酵罐中，接下来只需等待细菌大量复制，大量干扰素就能被合成出来。

不过，干扰素并不是万能药，而是只对某几种癌症起效。即便如此，以基因编辑后的细菌为基础合成大量干扰素的技术将免疫疗法推上了新台阶。基因编辑技术将古巴乃至全世界引入了治疗癌症的新时代。

美——古开启医疗合作

康尔是美国首家癌症治疗机构——罗斯威尔帕克综合癌症研究所（简称“罗帕所”）的一名医生。一天，他接到一通来自古巴的电话。电话那头是一位女士，她说她来自古巴分子免疫学中心，并且告诉康尔古巴开发出了一种全新的癌症治疗手段，她希望和罗帕所的医生讨论。最终，古巴分子免疫学中心的科学家受邀前往美国，向美国同行介绍肺癌疫苗CIMAvax-EGF。

罗帕所的科学家们相信CIMAvax-EGF会给癌症治疗带来大变革。2014年以后，美国和古巴开始了密切的医疗合作和交流。两国合作让美国接触到了CIMAvax-EGF这种新疗法，也让古巴有机会进口急需的医疗设备，例如以荧光监测血液中细胞或颗粒特性的“流式细胞仪”等。因为CIMAvax-EGF疗法需要掌握病人血液中的T细胞种类，所以流式细胞仪显得尤为重要，其产生的数据对古巴的药物研发具有不可估量的帮助。

与古巴分子免疫学中心的合作，让罗帕所能够将癌症疫苗和免疫检查点抑制剂这类免疫疗法药物相结合。科学家意识到只有将不同的免疫疗法制剂结合使用，才能最大程度抑制并杀灭癌细胞。例如，美国约翰斯·霍普金斯医院进行了同时使用免疫检查点抑制剂和癌症疫苗的临床试验。其中一名IV期胰腺癌患者在使用这套疗法后肿瘤消失。

2016年，古巴分子免疫学中心和罗帕所签署合作协议。CIMAvax-EGF成为美国食品和药品监督管理局批准在美国进行临床试验的第一种古巴药物。2018年，两家机构再次联手创造历史：罗帕所宣布建立第一家古巴—美国合资生物科技公司。这家公司将在古巴建立生物科技研究机构，专门研发抗癌药物。可以说，CIMAvax-EGF作为一种新型抗癌药物，不但具有阻止肺部肿瘤形成的作用，并且在未来很可能有更广阔的应用前景。

癌细胞通过“劫持”检查点，让免疫细胞停止攻击癌细胞。

VaXira如何起效？

Vaxira是一種用于治疗实体瘤的癌症治疗疫苗。Vaxira通过诱导患者免疫系统产生针对癌症特异性分子靶点的反应，从而阻断肿瘤生长，减缓癌症进展，并最终提高患者存活率。

Vaxira触发针对肿瘤抗原N-羟基乙酸（NGc）GM3的免疫应答。NGcGM3是存在于肺和乳腺恶性肿瘤细胞、黑色素瘤以及神经外胚层儿科肿瘤细胞表面的一种神经节苷脂。

神经节苷脂集中于哺乳动物细胞表面，在细胞生长和分化中起重要作用。然而，由于人类编码NGc合成酶（CMP-N-乙酰羟化酶）的基因缺失，在健康人体组织和体液中几乎检测不到NGc神经节苷脂。尽管如此，NGcGM3神经节苷脂在几种人类癌症中有很高的表达水平，包括肺癌、乳腺癌、黑色素癌、结肠癌和儿童神经外胚层肿瘤，使这种新种类抗原成为治疗上述癌症的一个有吸引力的靶点。

目前Vaxira已成功完成晚期非小细胞肺癌的概念验证临床试验，目前正在进行一项针对同一种适应证的大型国际性研究。

受体

受体是细胞外表面上的蛋白质。EGF一旦和细胞表面的EGF受体相连，就会向细胞传达生长和分裂的信号。实验室研究证实了EGF对肿瘤生长的推动作用。肺癌细胞在有EGF的培养皿中越长越大，但在没有EGF的培养皿中则停止生长。

癌症形成和转移

癌症的形成是我们身体中的细胞不正常分裂导致的。人体中有各种信号分子，它们让特定的细胞停止生长或停止工作。不过，一旦某个细胞不听从这些信号分子的命令，该细胞就会不受控制地增殖，形成肿瘤，人就这样患上癌症。在身体一个区域形成肿瘤后，癌细胞会通过血管等抵达身体其他部位。癌细胞就这样扩散到身体其他器官和组织。