张杨 周俊超 周艳丽

【摘要】目的探究注射用鼠神经生长因子联合多奈哌齐对阿尔茨海默病（AD）患者认知功能（ADAScog）及日常生活能力（ADL）评分的影响。

方法回顾性分析2018年10月～2019年10月收治的AD患者95例，采用多奈哌齐治疗的47例患者为对照组，采用注射用鼠神经生长因子联合多奈哌齐治疗的48例患者为观察组。比较两组治疗效果、治疗前后ADAScog评分及ADL评分、血清神经生长因子（NGF）及脑源性神经营养因子（BDNF）表达水平、不良反应发生率。

结果观察组总有效率93.75%，高于对照组的76.60%（P<0.05）;治疗12周后，观察组ADAScog评分低于对照组，ADL评分高于对照组，血清BDNF、NGF水平高于对照组（P<0.001）;观察组不良反应发生率14.58%与对照组12.77%比较差异无统计学意义（P>0.05）。

结论注射用鼠神经生长因子联合多奈哌齐治疗AD患者，能进一步减轻神经损害，改善认知功能，提升日常生活能力，显著提高疗效，且不良反应轻微，具有一定安全性。

【关键词】注射用鼠神经生长因子;多奈哌齐;阿尔茨海默病;认知功能;日常生活能力;脑源性神经营养因子

中图分类号：R749.1+6文献标志码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2020.06.005

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of injection of mouse nerve growth factor combined with donepezil on Alzheimer's Disease Asesment ScaleCognitive section（ADAScog） in patients with Alzheimer's disease（AD）.

MethodsA retrospective analysis was performed on 95 patients with AD admitted to hospital from October 2018 to October 2019.47 patients in  control group were treated with donepezil，and 48 patients in observation group were treated with the injection of mouse nerve growth factor combined with donepezil.The therapeutic effect，ADAScog score and ADL score before and after treatment，expression levels of serum nerve growth factor（NGF） and brainderived neurotrophic factor（BDNF） and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups.

ResultsThe total effective rate of the observation group was 93.75%，higher than that（76.60%） of the control group（P<0.05）.After 12 weeks of treatment，the ADAScog score of the observation group was lower than that of the control group，and the ADL score，serum BDNF and NGF levels were higher than those of the control group（P<0.001）.The incidence of adverse reactions was 14.58% in the observation group，and 12.77% in the control group，difference was not significantly different（P>0.05）.

ConclusionThe injection of mouse nerve growth factor combined with donepezil for AD patients can further reduce the nerve damage，improve the cognitive function，improve the ability of daily life，significantly improve the efficacy，and the adverse reactions are mild，with a certain degree of safety.

【Key words】mouse nerve growth factor for injection;donepezil;AD;cognitive function;ADL;brainderived neurotrophic factor

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种发病隐匿的进行性神经系统退行性疾病，多发于老年人群。据统计，目前我国AD发病率达5%，每年新增约30万，对患者认知功能及行为能力造成严重影响[1]。多奈哌齐是第二代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，主要用于改善AD患者痴呆症状，提升认知功能。研究发现，神经生长因子（NGF）是近年发现的维持中枢胆碱能神经元功能与存活的重要神经营养因子，其发现为AD治疗带来新思路[2]。注射用鼠神经生长因子是由小鼠颌下腺中提取的NGF，广泛应用于多种神经损伤疾病治疗，取得良好疗效。基于此，本研究选取AD患者95例，旨在探究注射用鼠神经生长因子联合多奈哌齐的治疗效果，具体如下。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析我院2018年10月～2019年10月收治的AD患者95例，采用多奈哌齐治疗的47例患者作为对照组，男27例，女20例，年龄60～86岁，平均（73.58±5.36）岁;病程1～10年，平均（5.10±1.69）年;合并症：慢性阻塞性肺疾病3例，高血压13例，糖尿病8例。采用注射用鼠神经生长因子联合多奈哌齐治疗的48例患者作为观察组，男26例，女22例，年龄60～89岁，平均（75.10±5.85）岁;病程1～11年，平均（5.80±1.92）年;合并症：慢性阻塞性肺疾病4例，高血压11例，糖尿病6例。两组一般资料（性别、年龄、病程、合并症）比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2选例标准

1.2.1纳入标准

符合《精神行为症状与阿尔茨海默病》[3]中AD相关诊断标准，结合脑电图、头颅CT、神经心理学测验确诊为AD;主要表现为不同程度认知功能障碍、智力下降、日常行为能力减退等痴呆症状。

1.2.2排除标准

近3个月接受相关治疗者;精神疾病者;其他原因所致肢体功能障碍者;严重急慢性疾病者;其他原因所致痴呆者;对注射用鼠神经生長因子、多奈哌齐过敏者;恶性肿瘤者;中途转变治疗方案者;治疗依从性差者。

1.3方法

入院后采取控糖降压、脑营养制剂、脑蛋白水解物、维生素C等常规基础治疗，并行优质护理干预服务，期间两组采取不同药物治疗方案。

1.3.1对照组

采用多奈哌齐（重庆植恩药业有限公司，国药准字H20010723，规格5 mg）治疗，口服，初始剂量5 mg/次，1次/d;自第4周用药剂量增加至10 mg/次，1次/d，连续治疗12周。

1.3.2观察组

上述基础上加用注射用鼠神经生长因子（武汉海特生物制药股份有限公司，国药准字S20060051，规格20 μg），静脉滴注，20 μg/次，1次/d，连续治疗12周。

1.4观察指标

（1）两组治疗效果。（2）两组治疗前及治疗12周后认知功能及日常生活能力变化，其中认知功能采用AD认知功能量表（ADAScog）评估，共75分，评分越高认知功能受损越严重。日常生活能力采用神经科日常生活能力（ADL）评估，共100分，评分随日常生活能力提高而升高。（3）两组治疗前及治疗12周后血清NGF及脑源性神经营养因子（BDNF）表达水平变化，采集治疗前后清晨空腹静脉血4 mL，离心取血清，放射免疫法测定血清NGF水平，酶联免疫吸附法测定血清BDNF水平。（4）两组不良反应发生率，包括头晕、食欲下降、腹泻、易激、心动过缓。

1.5疗效标准

根据ADAScog减分率评估，减分率=（治疗前ADAScog评分-治疗后ADAScog评分）/治疗前ADAScog评分×100%，显效：临床症状显著改善，ADAScog减分率>60%;有效：临床症状好转，ADAScog减分率30%～60%;无效：临床症状无变化或加重，ADAScog减分率<30%，总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.6统计学方法

使用SPSS 24.0统计学软件分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内前后比较采用配对t检验;计数资料用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。

2结果

2.1两组治疗效果比较

观察组总有效率93.75%高于对照组的76.60%（P<0.05）。见表1。

2.2两组ADAScog、ADL评分比较

治疗前两组ADAScog、ADL评分比较无统计学意义（P>0.05）;治疗12周后两组ADAScog、ADL评分优于治疗前，且观察组ADAScog评分低于对照组，ADL评分高于对照组（P<0.001）。见表2。

2.3两组血清BDNF、NGF水平比较

治疗前两组血清BDNF、NGF水平比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗12周后两组血清BDNF、NGF水平高于治疗前，且观察组高于对照组（P<0.001）。见表3。

2.4不良反应

观察组不良反应发生率14.58%与对照组12.77%比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3讨论

AD主要特征为失语、失用、记忆障碍、视空间技能损害，且发病机制复杂，可能与基因突变、脑代谢异常、脑神经递质紊乱、应激反应等因素相关，主要病理特征为神经纤维缠结，造成中枢神经系统内乙酰胆碱能神经介质含量下降，诱发痴呆症状[4]。

多奈哌齐是一种特异性可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，属于临床治疗AD一线药物，能阻断乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解过程，有助于提高突触间乙酰胆碱含量，发挥改善痴呆症状等目的。AD是一种神经系统退行性疾病，基底前脑胆碱能神经元退变为首要病理特征，另研究表明，NGF对基底前脑胆碱能神经元具有保护作用，可有效改善其损伤所致神经变性、空间记忆障碍，成为治疗AD新途径。注射用鼠神经生长因子是从大鼠颌下腺提取的NGF，主要通过乙酰胆碱对神经纤维发挥再生与修复作用，而对交感神经元、运动神经元、多巴胺能神经元、感觉神经元均具有促进存活和营养保护效果，对修复AD受损神经，改善痴呆，提高认知功能具有重要作用[5]。李善华等[6]对动物实验研究发现，侧脑室注射鼠神经生长因子可显著提高AD小鼠行为能力及学习、认知能力。DIAO等[7]指出，鼠神经生长因子可缩短动作电位潜伏期，提高受损神经肌肉动作电位幅度，改善肢体功能障碍，对促进损伤神经功能恢复具有重要作用。本研究将注射用鼠神经生长因子联合多奈哌齐应用于AD患者，结果发现，治疗后观察组总有效率、ADL评分高于对照组，ADAScog评分低于对照组，与金鑫等人[8]研究结果相似。在此基础上，本研究对患者神经营养因子和神经生长因子进一步研究发现，BDNF、NGF在AD患者血液中呈现较低浓度。BDNF是广泛分布于神经系统内的特殊蛋白质，海马CA1区含量最为丰富，BDNF对正常神经元具有发育、分化及促成熟作用，并可修复受损神经元，而大脑海马CA1区与学习记忆力密切相关[9]。除与BDNF相关外，AD患者认知功能障碍严重程度与血清NGF水平下降相关，NGF能促进中枢及外周神经元生长、发育、成熟，维持神经系统正常功能，加快神经系统损伤后修复[10]。本研究发现，治疗12周后，观察组血清BDNF、NGF水平高于对照组，其原因在于注射用鼠神经生长因子进入机体后可调节海马CA1区NGF、BDNF表达，结合多奈哌齐对受损神经元细胞产生修复与保护作用，这也是减轻患者神经损伤、改善认知功能的重要作用机制。此外，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，可见注射用鼠神经生长因子联合多奈哌齐具有一定治疗安全性。

综上所述，注射用鼠神经生长因子联合多奈哌齐治疗AD患者，能进一步减轻神经损害，改善认知功能，提升日常生活能力，显著提高疗效，且不良反应轻微，具有一定安全性。

参考文献

[1] 刘娅萍，柴春艳，王甜，等.二联药物方案治疗阿尔茨海默症的疗效及安全性[J].临床医学研究与实践，2017，2（34）：1617.

[2] 周瑶，金辉，邹慧熹，等.α细辛脑亚微乳对阿尔茨海默症大鼠空间学习记忆能力的改善作用[J].华西药学杂志，2018，33（5）：493496.

[3] 魏翠柏.精神行为症状与阿尔茨海默病[J].中国实用内科杂志，2016，36（11）：935937.

[4] 薛延华，李定安，李晶.补肾化痰祛瘀方联合盐酸多奈哌齐对阿尔茨海默病病人认知功能、脑神经递质及生活质量的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2019，17（19）：29102913.

[5] 郎泽高.盐酸多奈哌齐联合奥氮平治疗阿尔茨海默病伴精神行为症状的效果[J].现代实用医学，2018，30（8）：10401042.

[6] 李善华，周利，张霞，等.侧脑室注射鼠神经生长因子对阿尔茨海默病转基因模型小鼠学习能力及行为学的影响[J].安徽医药，2019，23（2）：232236.

[7] DIAO Y P，CUI F K，YAN S，et al.Nerve Growth Factor Promotes Angiogenesis and Skeletal Muscle Fiber Remodeling in a Murine Model of Hindlimb Ischemia[J].Chin Med J（Engl），2016，129（3）：313319.

[8] 金鑫，陰育红.鼠神经生长因子治疗阿尔茨海默病的疗效[J].实用临床医学，2019，20（9）：1113.

[9] 黄年平，付楝，邓志洪.注射用鼠神经生长因子治疗老年痴呆患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2017，33（6）：490492.

[10] 张冲，郭威，阳昀，等.老年阿尔茨海默病患者血清脑源性神经营养因子水平的变化[J].中华老年医学杂志，2019，38（2）：151154.

（收稿日期：2020-03-18修回日期：2020-04-22）

（编辑：王琳葵潘明志）