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动物非真菌性皮肤病的治疗进展

2020-07-23黎婷

农家科技下旬刊 2020年6期
关键词:真菌病治疗动物

摘 要:本文主要介绍兽医学中抗真菌治疗的重要性和进展。首先介绍了多烯、氟胞嘧啶5、氮唑类、棘白菌素类、特比芬奈五种药物的药效、临床应用和副作用。其次介绍了一些真菌感染的治疗经验和进展,主要关于小动物(如犬、猫)和鸟类的散播性真菌病(如上呼吸道感染),马的咽喉感染、足分支菌病等。

关键词:动物;真菌病;治疗

兽医真菌学和人类临床医学的真菌学存在差异,不仅体现在感染的真菌种类不同,而且临床使用的抗生素药也有着差异。自1980年以来,人类真菌感染和其他传染病越来越多,在治疗中更出现了严重的耐药性,然而在兽医真菌学中并没有出现这种情况。动物真菌病的改变多因出现了新的致病菌,如隐球菌属或孢子菌属,或者改良的分子技术规范了真菌的分类,如假孢霉属/假单胞菌属/垂盆菌属。人类医学之所以能更快的开发更好的新抗真菌药,源于真菌感染种类和数量的激增,依赖坚实的药理学、光谱技术等原因,一些抗真菌药极其昂贵,经济因素成为动物真菌感染时是否治疗的重要原因,尤其是宠物出现真菌感染后多用安乐死取代治疗。动物抗真菌感染痊愈后也易复发,造成了巨大的经济损失。人类真菌敏感性测试已经标准化和规范化,但由于人体和动物体解剖和生理上的差异,目前在兽医真菌感染的治疗中并没有得到推广。该综述主要介绍兽医学不同种属动物抗真菌治疗的一些用药疗法、效果和治疗前景。

一、目前兽医使用的抗真菌药及其副作用

(一)两性霉素B(AmphotericinB/AmB)

AmB是一类发现60多年的多烯类抗真菌药物,其广泛使用源于其广谱杀菌作用。AmB与治疗犬散播性曲霉病的药物——土霉素有拮抗性,因为AmB只能通过静脉注射,不能通过口服经过胃肠道吸收,导致土霉素的内在吸收出现拮抗。AmB皮下注射也无法通过体液代谢发挥作用,有文献记载,使用不同的赋形剂,可提高AmB口服的有效性。AmB的副作用是其肾毒性,为消除其副作用,可做脂质体预处理,可显著减少其毒性,但经济成本提高限制了该方法在兽医抗真菌治疗中的使用,另外两种进行局部应用的多烯类药物为制霉菌素和那他霉素,后者主要在人和兽医的角质化治疗中使用。

(二)5氟胞嘧啶(5Fluorocytosine/5FC)

5FC抑制真菌核酸代谢,但不适合单一疗法。在氟康唑发现之前,5FC通常与AmB联合用药治疗隐球菌病及假丝酵母属感染。犬使用该药的副作用包括抑制骨髓功能、胃肠道病变和神经毒性,多出现皮肤和黏膜溃疡,治疗中继续使用5FC,病灶扩大,停药后2周可愈合。

(三)唑类

唑类药物可进行局部用药和系统用药,系统用药多年来使用较多的是酮康唑和咪唑,两种药物的副作用为胃肠道紊乱、肝毒性、可能降低睾酮含量、并影响其他药物的代谢。目前被三唑氟康唑和伊曲康唑取代,可显著减少毒性,并有更好的治疗效果和药代动力。苯三唑不同于其他唑类药物最显著的优势在于其可通过血脑屏障、眼睛和睾丸,可在上述器官发生霉菌病感染时发挥治疗作用。三唑氟康唑的副作用可能包括胃肠道紊乱、肝毒性,以及致畸,极少引起多尿/多饮/脱发。伊曲康唑常用于小动物系统感染的治疗,虽然渗透力低于三唑氟康唑,但相关器官的炎性反应使药物可到达病灶,副反应为胃肠道紊乱、肝毒性以及干扰其他药物的代谢。据文献报道,犬因血管炎引起的皮肤化脓,使用高剂量的伊曲康唑可被治愈。

二代唑类药物的代表是伏立康唑和泊沙康唑,但上述两种药价格过高,无法作为兽药大范围使用,导致缺乏二者作为兽药的临床用药记录。犬齿耳炎和眼部感染可分别用二者作为前期治疗,后期使用其他药物,治疗效果良好。伏立康唑的副作用包括药物拮抗、致畸,和猫的视觉障碍及神经毒性。泊沙康唑极少用于动物,副作用尚不清楚,但在人类临床用药中出现药物拮抗。

另恩康唑常用于畜舍抗真菌熏蒸消毒或局部感染的抗真菌喷雾治疗,上呼吸道感染的抗真菌治疗。

(四)棘白菌素类

棘白菌素类抑制葡聚糖的合成,和其他抗真菌药物的治疗机制表现出交叉抗药性。代表药物为卡泊芬净,抗曲霉和假丝酵母,俱缺乏兽医临床用药结果。

(五)特比萘芬

特比萘芬系烯丙胺類药物,与皮肤有高亲和力,故而替代灰黄霉素用于治疗皮肤真菌病,也常和其他药物联用治疗多种真菌病。

二、不同动物用药效果

(一)散播性真菌病

1.犬。犬感染真菌后难以诊断和治疗,需及时进行活体或尿液等显微镜检查,且检查结果显示出已知的真菌菌丝。感染真菌的犬常在确诊前常使用类固醇进行治疗,却导致病灶真菌浸染到其他器官,确诊时由局部感染转变为多器官并发感染,甚至造成骨/关节、肾和脑的感染。土曲霉是最易形成犬散播性感染的多种真菌之一,尤以德国牧羊犬感染性强。

2.鸟类。鸟类是易形成散播性真菌感染的动物之一,因体腔比例大也容易形成全身性感染,常因肺部感染引起多器官并发感染,曲霉菌感染便是常见的真菌感染种类。环境污染,尤其是饲料污染,极易引发鸟类经济养殖中的群体感染,改善管理和环境卫生,即可很好地得以改善。宠物鸟类真菌感染后,需使用不同于上述的治疗手段,且抗真菌药物在感染器官的药代浓度要达到一定水平,才可起到较好的治疗效果。抗真菌药物以口服药为首选,伊曲康唑纳米混悬剂雾化治疗处于研发阶段。伏立康唑在几种野生型鸟类已有使用,如非洲企鹅和红尾鹰的抗烟曲霉菌治疗,非洲企鹅治愈率100%,红尾鹰治愈率70%。数据显示,在野生鹰类抗曲霉菌药物治疗实验中,AmB、伊曲康唑、伏立康唑3种药物以AmB效果最好,这说明鸟类抗真菌治疗并没有形成标准化,其他因素也很重要,如用药期间的饲养管理水平等等。

(二)上呼吸道真菌病

动物上呼吸道真菌感染以鼻腔感染为主,犬中多发,尤其是长吻犬和中吻犬。最常见的真菌感染是烟曲霉菌,使用噻苯达唑、酮康唑、氟康唑、曲康唑进行系统性治疗,前二者治愈率达50%,后二者治愈率达70%,更有文献记载克霉唑和恩康唑的治愈率可达90%。如果动物筛板不完整,会导致药物进入脑,因此不能使用局部用药进行治疗。

猫鼻腔感染烟曲霉菌,可使用泊沙康唑治疗,复发后多用伊曲康唑治疗。而猫上呼吸道感染真菌病最常见部位是在眶下,短头颅猫高发,多感染长曲霉,且长曲霉感染性和抗药性比烟曲霉菌强,故而治疗效果差。文献记载,AmB、曲康唑和泊沙康唑等藥物均可治疗猫的鼻腔和眶下真菌感染,几乎都会复发,复发后再使用不同药物处理,但治愈效果不据统计性。

(三)喉袋真菌病

喉袋是若干种动物咽鼓管咽口的一个囊状器官,如马的喉袋常被烟曲霉菌和小巢状麴菌感染。由于喉袋和某些大血管和神经毗邻,故而喉袋真菌感染病比较复杂,可能造成大出血和或吞咽困难,前者可由外科手术预防和治疗,后者治疗后恢复吞咽功能和存活率极低。

喉袋真菌病使用碘酒杀菌后,再使用那他霉素或制菌霉素进行病灶的局部治疗,或者噻苯达唑口服治疗。粉剂比液体药物更好的与真菌斑块接触,起到更好的治疗效果。喉袋真菌病未出现吞咽困难的马使用那他霉素治疗效果欠佳,但使用伊曲康唑和恩康唑治疗效果好。

(四)真菌性足分支菌病

真菌性足分支菌病是一种在皮下或内脏出现病理症状的慢性病,真菌颗粒常由鼻窦的病灶处分泌聚集。人类常使用外科手术结合伊曲康唑治疗,伊曲康唑与泊沙康唑或特比萘芬联用治疗效果更好。但是动物该病的文献和治疗信息极少,一例犬月状弯孢菌感染致腹股沟肿大,未做切除手术,使用伊曲康唑治疗3个月后消肿,继续用药2个月,停药4个月后腹股沟肿大复发,但对伊曲康唑治疗出现耐药性。近期有文献报道,犬由青霉菌引起的足分支菌病,使用伊曲康唑可完全治愈。

(五)月弯孢霉菌

月弯孢霉菌是一种感染多种动物造成角膜炎的真菌,常因外伤真菌感染该菌,由于马的眼睛突出,可能是马易感染该菌的原因。抗真菌治疗时可局部用药,也可系统用药,局部用药使用唑类药物(咪康唑、伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑)和多烯类药物(那他霉素、制菌霉素和AmB)。但在系统用药时,氟康唑、伏立康唑在动物体内的药物水平达不到治疗水平,因此治疗效果不良,导致部分病例需实施眼球摘除术。

三、酵母和类酵母真菌

(一)隐球菌病

动物和人类的隐球菌病主要由两种担子菌类引起:新生隐球菌和格特隐球菌,前者主要同过鸟类粪便传播,后者主要通过植物传。动物的隐球菌病并不表现出免疫缺陷,猫易感,犬、马、树袋熊和海洋哺乳动物也都有隐球菌病的报道。动物的多个器官都会感染隐球菌,但是犬、猫的中枢神经系统和上呼吸道最易感染,上呼吸道感染易发展成皮下肉芽肿。

小动物感染隐球菌(犬、猫)多用AmB治疗,猫可使用AmB+5FC/伊曲康唑/氟康唑/特比萘芬联用治疗,但犬不可使用5FC,可能会造成严重的副作用。由于氟康唑可通过血脑屏障,中枢神经系统感染常用氟康唑治疗。一些可降低副作用的AmB皮下注射法,可能会造成胃肠道病变。也有病例联用AmB+氟康唑治疗临床康复后,体内检测隐球菌仍然呈阳性。已有研究报道了多种隐球菌的易感性和针对不同抗菌药不同的基因型,分子鉴定分离出的不同种型,对选择适当的治疗方法起到了很重要的作用。

OBrien比较了59例猫和11例犬使用AmB、伊曲康唑和氟康唑的治疗效果,猫的治疗效果没有显著性差异,犬使用AmB治疗效果最好,45例猫和6例犬停药后至少2年或者长期服药条件下,检测隐球菌为阴性。

(二)马拉色是霉菌

马拉色是霉菌是多种动物皮肤的腐生菌,包括亲脂性和非亲脂性的,大多数动物感染都是非亲脂性的,常见的是犬的耳炎和皮肤炎。治疗犬的耳炎会将抗菌药、抗真菌药和消炎药联用,旨在抑制细菌增殖和对单一治疗产生抗药性。有研究指出,氯己定和咪康唑联用治疗犬马拉色是霉菌感染引起的皮肤炎效果好,伊曲康唑更适合治疗全身感染。

四、结束语

人类医药学中的抗真菌治疗研究持续进行,且有较大进展。但是在兽医学中,许多应用于人类抗真菌的药物较为昂贵,并不会在动物的真菌病治疗中广泛应用。虽然人类的抗真菌治疗会推动兽医学抗真菌治疗的发展,但不论是群体感染,还是个别感染,人类的治疗措施研究和治疗措施标准已为翔实,动物的治疗措施却仍未形成标准。动物的抗真菌治疗研究还有很大的发展空间,对于动物抗真菌治疗中提高治愈率尤为关键。

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作者簡介:黎婷(1984-)女,安徽芜湖人,讲师,博士研究生,研究方向:转基因分子育种和去细胞生物工程材料。

基金项目:安徽省自然科学研究重点项目(KJ2018A0691);芜湖职业技术学院校级人才项目(wzyrc201801)。

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