周杏 刘志刚 董诗伟

[摘要]目的 分析兒童良性癫痫伴中央颞区棘波（BECT）的临床特征和脑电图特点，探讨其药物疗效不佳的影响因素。方法 回顾性分析2016年1月～2018年12月我院新诊断的101例BECT患儿的临床资料（包括低龄化起病、发作频次、发作形式、发作时间、热性惊厥史、惊厥家族史）及脑电图特点[包括棘/尖波（棘/尖慢复合波）放电、放电时期、放电泛化]。所有患儿确诊以后均予抗癫痫药物规范治疗，并完成至少1年随访。随访内容包括癫痫控制情况、有无新的发作形式、脑电图演变等。依据治疗1年后是否还有癫痫发作，将其分为无发作组（83例）和药物疗效不佳组（18例），分析两组治疗前的临床特征、脑电图特点等差异以及影响药物疗效不佳的因素。结果 两组的低龄起病、发作频次及发作形式比较，差异有统计学意义（P<0.05）;两组的发作时间、热性惊厥史及惊厥家族史比较，差异无统计学意义（P>0.05）。多因素Logistic回归分析，结果显示，发作频次是药物疗效不佳的影响因素（P<0.05）。结论 BECT大部分预后良好，其药物疗效与低龄起病（<5岁）、发作频次及发作形式有关，其中发作频次是药物疗效不佳的影响因素。

[关键词]儿童良性癫痫伴中央颞区棘波;临床特征;脑电图;药物疗效

[中图分类号] R742.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）5（c）-0142-05

Analysis of the influencing factors of poor drug response of benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes

ZHOU Xing   LIU Zhi-gang   DONG Shi-wei

Department of Pediatrics， Foshan Maternal and Child Health Hospital Affiliated to Southern Medical University， Guangdong Province， Foshan   528000， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical features and electroencephalogram （EEG） characteristics of benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes （BECT）， and to discuss the influencing factors of poor drug response. Methods A retrospective analysis was conducted on the clinical data （including low age of onset， frequency of seizures， type of seizures， time of seizures， history of fever seizure， and family history of convulsions） and EEG characteristics （including spur/spike [spine/slow complex wave] discharge， discharge period， discharge generalization） of 101 children newly diagnosed with BECT in our hospital from January 2016 to December 2018. All subjects were routinely treated with antiepileptic drugs， and followed up for at least one year， including control of seizure， new form of seizure and evolution of EEG. The subjects were then divided into seizure free group （83 cases） and poor drug response group （18 cases） according to whether there were seizures after one year of treatment. The differences in clinical characteristics and EEG characteristics before treatment between the two groups as well as the factors influencing poor drug response were analyzed. Results There were statistically significant differences in the low age of onset， frequency of seizures， and type of seizures between the two groups （P<0.05）. There were no statistically significant differences in time of seizures， history of fever seizure， and family history of convulsions between the two groups （P>0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that the frequency of seizures was the influencing factor of poor drug response （P<0.05）. Conclusion BECT generally has a good prognosis， and its drug response is related to low age of onset （<5 years old）， the frequency of seizures， and the type of seizures， among them， the frequency of seizures is an influential factor for poor drug response.

[Key words] Benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes; Clinical features; Electroencephalogram; Drug response

儿童良性癫痫伴中央颞区棘波（benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes，BECT）是儿童时期最常见的特发性局灶性年龄依赖性癫痫综合征，占小儿癫痫总体的15%～25%[1]。目前BECT的病因及致病机制尚未阐明，多数认为BECT为复杂多基因遗传，一般起病年龄在2～14岁，16岁前100%出现自发性缓解[2-3]。发作与睡眠密切相关，典型发作形式为在入睡后不久及醒睡前呈局灶性发作，大多起始于口面部，如唾液增多、喉头发声、口角抽动、意识清楚，但不能主动发声等，部分患儿继发全面强直-阵挛发作而意识丧失。本病大部分予以抗癫痫药物治疗后易于控制，但临床中少部分为药物疗效不佳。哪些因素会导致抗癫痫药物治疗控制不佳呢？因此，本研究对101例BECT患儿的临床特征和脑电图特点进行回顾性分析，拟寻找与药物疗效不佳的影响因素，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2016年1月～2018年12月我院小儿神经癫痫专科门诊或儿科住院新诊断的101例BECT患儿的临床资料。根据抗癫痫药物治疗1年后是否仍有临床癫痫发作，分为无发作组（83例，抗癫痫治疗1年后无临床癫痫发作）和药物疗效不佳组（18例，抗癫痫治疗1年后仍有临床发作）。无发作组中，男50例，女33例，男女比例为1.5∶1;中位起病年龄6岁，其中男4岁～13岁8月，平均（7.4±2.4）岁，女4岁1月～10岁1月，平均（6.8±1.7）岁。疗效不佳组中，男10例，女8例，男女比例为1.25∶1;中位起病年龄7岁，其中男3岁8月～10岁8月，平均（6.3±1.2）岁，女2岁～8岁10月，平均（5.8±2.9）岁。两组患儿的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准。

纳入标准：入组标准参照国际抗癫痫联盟（ILAE）BECT诊断标准[4]，并满足以下条件。①至少近半年发作2次及以上，或清醒时有发作，伴或不伴继发全面强直-阵挛发作;②患儿家属能够配合治疗、定期门诊随访、检查。

排除标准：①既往有脑部疾病史，如脑炎、脑膜炎、脑血管病、脑发育畸形、脑部肿瘤或精神疾病史等;②首次脑电图即显示ESES者;③在纳入研究前接受其他癫痫类药物治疗;④有相关药物治疗禁忌证;⑤在抗癫痫药物治疗前6个月曾接受过糖皮质激素或其他免疫类药物治疗者。

1.2方法

1.2.1临床资料收集  整理两组患儿治疗前的临床资料，包括性别、年龄、生长发育史、热性惊厥史、驚厥家族史、癫痫发作时间、发作类型、治疗前脑电图特征;随访癫痫发作控制情况、脑电图变化、癫痫药物治疗等。

1.2.2视频脑电图检查  所有患儿均在我院完成2次以上视频脑电图监测。按国际10-20系统安放16-19导脑电图记录电极。监测时间为4～16 h，至少1个完整的清醒-睡眠周期记录。所有患儿均行直立伸臂试验、睁-闭眼试验和过度换气。直立伸臂试验即为清醒状态下患儿直立位，双臂保持向前平举，同时肌电图（EMG）表面电极记录双侧三角肌肌电。

1.2.3抗癫痫药物治疗  至少2次典型的癫痫发作和脑电图的异常发现，并在家属知情同意下予以抗癫痫药物治疗。随访过程中根据临床癫痫发作演变及脑电图监测结果调整抗癫痫药物。

1.3观察指标及评价标准

分析两组的一般资料、脑电图特征，记录药物疗效不佳组随访1年后脑电图特征。

低龄化判定标准：因BECT的发病高峰年龄为学龄期，故将入组患儿的初始发病年龄为<5岁定为低龄，无性别差异。

睡眠期癫痫性电持续状态（electrical status epilepticus during sleep，ESES）诊断标准：在睡眠期非快速动眼时期脑电图呈现弥慢性或者广泛性持续棘慢波发放在≥85%[5]。

1.4统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，不符合正态分布的采用中位数表示，两组间比较采用非参数检验;计数资料采用率表示，组间比较采用Fisher精确检验;多因素分析采用Logistic回归模型分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组治疗前临床资料的比较

两组的低龄起病、发作频次及发作形式比较，差异有统计学意义（P<0.05）;两组的发作时间、热性惊厥史及惊厥家族史比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2脑电图特征

所有患儿的脑电图背景活动均正常，睡眠周期正常。脑电图表现为中央、颞区高波幅棘慢波、棘波、尖波发放，一侧、两侧或交替出现，困倦和睡眠期异常放电增多。癫痫样放电的发作频率与临床发作频率无明显相关性。

2.2.1两组治疗前脑电图特征的比较  两组初诊时的棘/尖波（棘/尖慢复合波）放电、放电时期、放电泛化比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.2.2药物疗效不佳组治疗前后脑电图特征的比较  药物疗效不佳组治疗前后的棘/尖波（棘/尖慢复合波）放电、放电泛化比较，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗前后的放电时期比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。

2.3 BECT药物疗效不佳影响因素的Logistic回归分析

为进一步探讨影响患儿药物疗效不佳的影响因素，将单因素分析中差异有统计学意义的指标（低龄起病、发作频次、发作形式）进行多因素Logistic回归分析，结果显示，发作频次是药物疗效不佳的影响因素（P<0.05）（表4）。

3讨论

1989年和2001年国际抗癫痫联盟均将BECT归类于儿童特发性局灶性癫痫和癫痫综合征[4，6]，其高发年龄为学龄期，略呈男性优势。本研究中，发病年龄2岁～13岁8月，平均（6.9±2.2）岁，男女比例为1.46∶1。BECT的发作频率低，多于睡眠中发作，青春期后可缓解，预后良好。但随着对该病的深入探讨，不少研究发现癫痫样放电会造成脑功能损害，包括认知、语言和运动损害，即便临床发作消失及脑电图放电缓解后脑功能损害的影响仍可长期存在[7-9]。本研究中，无发作组经规律抗癫痫药物治疗1年后无发作，占82.18%，提示大部分BECT确实临床预后良好，但脑电图复查仍显示异常放电。继续随访部分患儿，大部分于临床发作消失后2～3年脑电图才恢复正常，与既往对该病的认识一致。

药物疗效不佳组共18例，占17.82%。已有研究探讨起病年龄是否为抗癫痫药物治疗的影响因素，但不同研究得出的结论不一致[3，10]。而本研究着眼于探讨低龄起病是否影响药物疗效不佳。本研究以<5岁作为判定低龄标准，结果显示，无发作组与药物疗效不佳组的低龄起病比较，差异有统计学意义（P<0.05）。但目前不同研究对低龄的判定不一致，Kramer等[11-12]均以<3岁作为低龄观察指标，而有研究[10]则把低龄设置为<4岁，这些研究均显示低龄起病是抗癫痫药物初始治疗不佳的唯一因素。本研究中，药物疗效不佳组的发作频次高于无发作组，差异有统计学意义（P<0.05），与Incecik等[10]研究结果相符。Logistic回归分析模型统计结果显示，发作频次是药物疗效不佳的影响因素，发作次数每增加1次，结局为“药物疗效不佳”的可能性是不增加时的16.97倍。BECT典型表现为局灶性发作，20%～54%可泛化为全面强直-阵挛发作。本研究中，51.49%泛化为全面强直-阵挛发作，进一步将药物疗效不佳组与无发作组的发作形式进行比较，显示药物疗效不佳组泛化为全面强直-阵挛发作的比例高于无发作组，差异有统计学意义（P<0.05），提示发作形式由局灶性泛化为全面强直-阵挛发作可为BECT药物疗效不佳的影响因素，与文献研究[10]一致。本研究中睡眠中发作共97例，占96.04%，其中仅在睡眠期发作75例，占74.26%;与75%BECT患儿于睡眠期发作的报道相符[7]。但进一步对醒睡各期发作进行分析比较，提示癫痫发作的时间对药物疗效不佳无影响，亦与文献[10]一致。有研究统计显示，约30%BECT有癫痫家族史[13]，40%的家族成员中有热性惊厥史，7%～10%的患儿在婴幼儿时期有热性惊厥史[14]。本研究中明确有癫痫家族史的6例，占5.94%;家族成员中有惊厥表现，但具体原因不明的8例，占7.92%;家族成员中有热性惊厥病史5例，占4.95%;患儿既往有热性惊厥病史5例，占4.95%。两组惊厥发作家族史、患儿热性惊厥病史比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示惊厥发作阳性家族史、个人热性惊厥病史不会影响药物疗效。但本研究中惊厥发作阳性家族史、个人热性惊厥史比例均与既往文献报道比例相差较大[13-14]，分析原因可能与病史询问欠详细，部分家属对该病认识不够，造成统计偏差有关。BECT的脑电图以中央颞区高波幅棘/尖波、棘/尖慢复合波发放为特征，可泛化。既往有研究[3]认为Rolandic区双侧放电与治疗失败有关，但亦有研究持相反观点[10-11]，认为脑电图中的棘/尖波（棘/尖慢复合波）放电侧别与药物疗效不佳无关。本研究结果显示，药物疗效不佳组治疗前后的棘/尖波（棘/尖慢复合波）放电、放电泛化比较，差异有统计学意义（P<0.05）。另外，本研究將两组脑电图中棘/尖波（棘/尖慢复合波）放电时期、放电泛化进行比较，结果显示，两组初诊时的棘/尖波（棘/尖慢复合波）放电、放电时期、放电泛化比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示脑电图中棘/尖波（棘/尖慢复合波）波放电时期、放电泛化与BECT药物疗效不佳无关。

药物疗效不佳组中的18例患儿随访其临床发作形式，有6例为惊厥发作频率及发作形式同治疗前，即无好转亦无加重，7例为发作频率加重但无新的发作形式，余5例为原发作加重并出现新的发作形式。该5例出现新的发作形式的BECT患儿均为BECT变异型[15]，包括不典型失神4例，负性肌阵挛1例。另13例继续随访，而后发生变异的共有4例，包括1例不典型失神，1例负性肌阵挛，2例BECT变异型Ⅱ型。而在药物疗效不佳组患儿的脑电图随访中，3例脑电图出现ESES，余下15例患儿随访脑电图均提示异常放电无好转，甚至出现放电恶化。药物疗效不佳组在放电侧别、放电泛化于治疗前后比较，差异均有统计学意义（P<0.05），从侧面佐证药物疗效不佳组脑电图治疗后放电恶化并泛化至双侧，甚至全脑，从而影响疗效，这与文献报道一致[16]。余下15例患儿继续随访脑电图发现，在其随后的半年到1年时间，有6例先后出现ESES。目前国内外均无ESES公认的治疗方案，许多抗癫痫药物对合并ESES的癫痫疗效可能不能完全令人满意，故ESES出现亦为影响疗效的潜在因素。

综上所述，低龄起病、发作频次以及泛化与全面强直-阵挛发作为BECT药物疗效不佳有关，其中发作频次是药物疗效不佳的影响因素，即临床发作频次越多，治疗效果越差。此外，在随访过程中，发现部分患儿临床症状加重，甚至出现新的发作形式，脑电图恶化与演变为变异型BECT相关。故在临床中，如患儿为低龄起病（<5岁），发作频次多或易泛化为全面强直-阵挛发作的，需积极予以抗癫痫药物治疗，并密切随访是否演变为BECT变异型，根据临床发作变化情况及脑电图监测结果调整抗癫痫药物。

[参考文献]

[1]Parisi P，Paolino MC，Raucci U，et al."Atypical forms" of benign epilepsy with centrotemporal spikes （BECTS）： How to diagnose and guide these children.A practical/scientific approach[J].Epilepsy Behav，2017，75：165-169.

[2]Luo C，Yang F，Deng J，et al.Altered functional and effective connectivity in anticorrelated intrinsic networks in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes[J].Medicine（Baltimore），2016：95（24）：e3831.

[3]Uliel-SIbony S，Kramer U.Benign childhood epilepsy with Centro-Temporal spikes （BECTSs），electrical status epilepticus （ESES），and academic decline-How aggressive should we be？[J].Epilepsy Behav，2015，44：117-120.

[4]Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy.Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes[J].Epilepsia，1989，30（4）：389-399.

[5]Chen XQ，Zhang WN，Yang ZX，et al.Efficacy of levetiracetam in electrical status epilepticus during sleep of children：a multicenter experience[J].Pediatr Neurol，2014，50（3）：243-249.

[6]Engel JJ，International League Against Epilepsy（ILAE）.A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy：report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology[J].Epilpsia，2001，42（6）：796-803.

[7]于盼盼，孫燕红，陈天玉，等.儿童Rolandic癫痫的诊治进展[J].中风与神经疾病杂志，2017，34（12）：1133-1137.

[8]Kirby A，Williams N，Koelewijn L，et al.Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes（BECTS） and developmental co-ordination disorder[J].Epilepsy Behav，2017，72：122-126.

[9]Vannest J，Tenney JR，Gelineau-Morel R，et al.Cognitive and behavioral outcomes in benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes[J].Epilepsy Behav，2015，45：85-91.

[10]Incecik F，Altunbasak S，Herguner OM，et al.Prognostic significance of failure of the initial antiepileptic drug in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes[J].Brain Dev，2015，37（1）：66-70.

[11]Kramer U，Zelnik N，Lerman-Sagie T，et al.Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes：clinical characteristics and identification of patients at risk for multiple seizures[J].J Child Neurol，2002，17（1）：17-19.

[12]You SJ，Kim DS，Ko TS.Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes （BCECTS）：early onset of seizures is associated with poorer response to initial treatment[J].Epileptic Disord，2006，8（4）：285-288.

[13]林庆.实用小儿癫痫病学[M].北京：北京科学技术出版社，2004：273-278.

[14]刘金玲.伴中央-颞区棘波的儿童良性癫痫56例临床和脑电图特点研究分析[J].中国当代医药，2014，21（3）：39-40.

[15]施晓容，包新华，刘晓燕，等.伴中央颞区棘波小儿良性癫痫变异型临床分析[J].中国实用儿科杂志，2014，29（7）：528-533.

[16]张若欣.影响伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫的不良预后的相关因素研究[D].邯郸：河北工程大学，2018.

（收稿日期：2020-02-14  本文编辑：任秀兰）

[基金项目]广东省佛山市科技局科研项目（2018AB000231）

[作者简介]周杏，硕士，研究方向：小儿神经疾病

通讯作者：刘志刚，主任医师，研究方向：小儿神经疾病