王岷 王仪雯 李慧 王永杰 王珺 姜琪娜

内脂素是一种新的脂肪细胞因子[1]，它的cDNA与 pre-B细胞集落增强因子的cDNA结构一致。内脂素可以发挥像类胰岛素那样激活胰岛素的信号通路的作用，从而控制血糖水平；该因子还可以有效地调控脂肪组织的合成与分化。内脂素的分泌受多种激素、游离脂肪酸、葡萄糖等物质的影响。内脂素可能是搭建机体糖、脂代谢联络关系的桥梁因子，所以其表达水平会明显影响个体的营养状态。临床上慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)患者的营养水平常是低下的，有研究指出其营养不良的发病率为24%～71%[2]，慢阻肺患者合并营养不良的程度与其肺通气功能的强弱关系密切，且营养不良已作为慢阻肺患者预后差的独立危险因素[3-4]。尽管学术界对 慢阻肺合并营养不良的研究取得了一定成果，但它们两者之间的因果关系、发生发展规律并未完全阐明。

国外 Eker等[5]的研究指出内脂素水平在慢阻肺患者中是降低的，故认为肺功能水平可影响内脂素的表达；但国内亦有研究[6-8]指出慢阻肺患者中内脂素水平较一般情况高，推测它是作为前炎性因子而在慢阻肺患者体内高度表达。本研究旨在探明慢阻肺患者在稳定期的内脂素水平，以及营养状态和肺功能与内脂素水平的关联性。

资料与方法

一、研究对象

1 慢阻肺组：选取我院2018年1月至9月确诊的慢阻肺患者60例，年龄(62.04±8.95)岁，其中男36例，女24例，均符合《2015年 GOLD慢性阻塞性肺疾病指南》中制定的诊断标准[9]，所有患者均为中度慢阻肺稳定期状态(应用支气管扩张剂后，FEV1/ FVC[70%， FEV1占预计值的百分比为50%～80%)，排除肿瘤、冠心病、心肌梗死、糖尿病、慢性肾炎、病毒感染、结缔组织疾病及精神疾病]。

2 正常对照组：健康对照者60名，来源于本院健康查体中心。年龄(61.15±7.23)岁，男34名，女26名。均无重大内科病史及外伤手术史，近2月内身体状况良好。

两组患者的年龄、性别、吸烟率相比较，差异不具有统计学意义(P>0.05)(见表1)。

本研究的所有内容均已获得医学伦理委员会的批准，受试者也充分知情并征得其同意。

表1 两组患者一般资料比较

二、方法

1 空腹12h行血样采集 血样采集前三天嘱受试者合理饮食，碳水化合物摄入量维持在250克/d以上，并戒烟七天。受试者采集血样时须禁食8～12小时，采集时取坐位，从肘静脉抽取促凝管和EDTA抗凝管共两支血液样本后尽快离心分离血浆与血清，血清标本无需特殊处理，直接用全自动生化分析仪测定空腹血糖(FBS)、总胆固醇(Tc)、甘油三酯(TG)、白蛋白等数值，并行血脂分析；血浆标本先加抑肤酶 (4U/l00oL)于-80℃冰箱中冷藏，避免反复冻融，而后测内脂素水平时取出在室温下自融。

有关营养水平的人体测量学指标(身高、体重、WHR，MAC)参照文献[10]进行测量：(l)身高、体重测定:禁食8～12小时后，在同一日由专人测定受试者的身高、体重。测量体重时要求受试者赤脚、身着单衣站在身高体重测量仪的底板上，保持立正姿势，手臂放松，自然下垂，双脚分开30cm左右，双脚尖自然分开，测量时避免身体摇晃；测量身高时嘱受试者立正姿势，肩背靠紧测量杆，脚跟并拢，浮标接触受试者头部时计数，共测三次，取平均值。身高、体重分别以cm，kg为单位记录，分别精确至0.1cm和0.lkg。体重指数 (BMI)=体重〔kg)/身高(m)2。(2)腰围、臀围、上臂中部臂围测定:受试者同样取站立姿势，两脚自然分开，测试者用软尺贴合皮肤测量受试者的围度，注意于受试者呼气末读数。对于不同的围度测定标准为：腰围取肋弓下缘与骼前上棘连线中点所在水平面的周径;臀围取沿股骨粗隆移动找到臀部最隆起处所在的水平面的周径；上臂中部臂围(MAC)取肩峰与肘横纹的连线中点所在水平面的周径。以上数据均精确到0.1cm。

2 血清内脂素的测定 采取酶联免疫吸附试验，试剂盒购于上海西唐科技有限公司，操作过程严格按照试剂盒说明书进行。

三、统计学处理

结 果

一、 慢阻肺组、健康对照组间各项参数的比较(表2)

表2 慢阻肺组与对照组各项参数比较

注：*P<0.05vs对照组

慢阻肺组内脂素、BMI、MAC、BG和WBC与对照组相比差异有显著性(P<0.05)，而WHR、ALB、CHO、TG、LDL与对照组相比差异无显著性(P>0.05)。

二、 血清内脂素水平与肺功能等指标的相关性分析(r值)(表3)

表3 血清内脂素水平与肺功能等各指标的相关性分析

注：*P<0.05

慢阻肺组血清内脂素与BMI、MAC、BG、WBC 、FEV1水平有相关性。对照组血清内脂素与BMI、MAC、BG、FEV1水平有相关性。

讨 论

慢性阻塞性肺疾病作为一种慢性消耗性疾病，具有较高的发病率，可对全身生理状态及营养水平造成影响，营养不良是慢阻肺的常见并发症，其显著特征即是患者体重的减轻尤其是皮下脂肪的消耗，而内脏脂肪素在患者体内的水平并不明确，且现在临床上并没有确切的评估稳定期慢阻肺患者病情的血清学指标。2005年， Fukuhara等[1]研究证实，有一段基因序列在人和鼠内脏脂肪组织中高度表达，序列分析结果显示，其与前 B细胞克隆增强因子结构相似[2]。有研究表明[11]，它可以调节糖脂代谢。另外， Curat等[12]检测到人体内脏白脂肪组织中含有大量的巨噬细胞，同时高度表达内脂素。巨噬细胞作为炎症反应的重要参与者，在巨噬细胞水平高的组织里发现了同样高表达的内脂素，由此推测，内脂素具有促炎功能，是一种前炎性因子。另有研究发现，败血症时内脂素作为一种前炎性因子，对抗中性粒细胞的凋亡过程发挥了积极的作用[10];在建立的急性肺损伤动物模型的支气管肺泡灌洗液中亦发现内脂素的高度表达[13]。故考虑内脂素在应激状态下发挥了维持、促进糖脂代谢与炎症反应的功能。

既往对内脂素的研究主要集中在2型糖尿病及冠心病等代谢综合征方面，本研究旨在从一个新的角度，即慢阻肺方向探讨内脂素水平；关于内脂素在阻塞性肺疾病方面的研究国内外相关文献极少且具有争议性，稳定期慢阻肺患者内脂素水平究竟如何？值得探讨。内脂素是一种脂肪炎前因子[14]，并且可能介导肺弥散功能受损，其与肺功能的相关性亦值得研究。

本组研究发现稳定期慢阻肺患者血清内脂素并不升高，与对照组的正常受试者相比， 慢阻肺患者的内脂素水平反而是降低的，且观察到血清内脂素水平与 BMI、 MAC、 BG等反映营养状态的指标呈正相关，且与 FEV1、 FVC呈正相关，但与 WHR、 ALB、 CHO、 TG、 LDL无相关性，提示内脂素在一定程度不仅与机体的营养状态密切相关，还可在一定程度上反映患者的通气功能，似可作为一种评价指标。该研究结论与 Eker等[5]的报道基本一致，该研究指出内脂素、无脂体重、6 MWT在慢阻肺组中数值明显降低，内脂素与患者中的 FEV1相关。但是， Liu等[6]的实验证明，慢阻肺患者中内脂素、 TNF-α、 CRP高于对照组，且 CRP、 TNF-α与内脂素呈正相关，胡晖等研究[7]发现慢阻肺急性加重期患者体内内脂素水平明显升高，认为与缺氧有关。李欣等研究[8]也发现了慢阻肺患者在急性发作期时，他们的血清内脂素水平有明显提升的变化，且统计学分析显示，慢阻肺炎性指标、营养水平指标、肺功能指标都与内脂素水平存在相关性。几组研究结果差异可能与慢阻肺患者病情轻重程度、发作时期有关，处于不同时期脂肪内分泌处于不同的调节状态有关，从而导致结果差异。

分析稳定期慢阻肺患者内脂素浓度降低的原因：可能与其低体重状态下脂肪消耗，脂肪容量下降，脂肪因子分泌减少有关；从神经体液调节方面考虑，低氧状态或肺动脉高压会引起交感神经的兴奋，交感神经功能亢进过度地释放儿茶酚胺，可能对脂肪组织表达内脂素有抑制作用；另外，还可能与机体缺氧导致的糖代谢紊乱有关。稳定期慢阻肺患者血清内脂素浓度降低也可能是对机体的一种保护措施，因为内脂素浓度的降低会相应减弱机体应激反应的强度，有效的减轻了慢阻肺机体强烈的免疫应答及糖脂代谢的进行，使得患者可以保持一个较稳定的生理状态和较好的营养状态。故综合上文中所述的各项实验考虑，推测在慢阻肺时，血清内脂素水平的变化可能是机体自我调节机制的结果。而内脂素于慢阻肺急性加重期升高原因可能是由于感染、缺氧等因素导致细胞因子的释放，使内脂素的 mRNA水平上升，导致内脂素水平的升高，为急性应激反应的结果。故根据以上研究结果及分析考虑内脂素浓度在慢阻肺急性发作期是升高的，似可作为一种炎症脂肪因子看待，即标志着患者机体即将进行强烈的炎性过程;而稳定期内脂素水平下降，亦是一种自我调节、自我保护的结果。

本研究结果显示慢阻肺组患者的血清 BMI、 FEV1及 FVC都显著低于对照组，表明慢阻肺患者虽处于病程的稳定期，但因病程长，体质弱，胃肠功能受损，机体摄入功能下降，且长期处在缺氧状态下，加之其他的一些慢性消耗因素，导致营养状态及肺功能下降，这与 Schols等的研究一致[15]。另外，本研究提示，内脂素水平与白细胞呈相关性，提示它在一定程度似可作为一种炎前因子。但其他学者却有着相反的研究结果[8，16]，他们的实验结果是慢阻肺患者血清内脂素水平均与 NEU(%)、 IL-8、 TNF-α这些炎症指标呈正相关，却与 WBC计数没有相关性。这种差异或许与慢阻肺患者病情轻重程度、疾病处于的发展阶段、样本容量的大小等因素有关，值得进一步探讨。

综上所述，本研究显示，稳定期慢阻肺患者血清内脂素水平是下降的，且与体重指数、肺功能、炎性指标间存在一定的相关性。但目前关于慢阻肺患者内脂素的研究，仍然知之甚少，期待更多的研究建立在多中心联合的基础上，增加样本量，同时在分子生物学层面上，阐明其作用机制，更全面系统地评价慢阻肺，为临床提供更多的诊断依据和治疗依据。