徐 敏 夏静宜 郭 虎

南京医科大学附属儿童医院神经内科（江苏南京 210008）

Charcot-Marie-Tooth病（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）也称腓骨肌萎缩症，由Jean Charcot、Pierre Marie及Howard Henry Tooth于1886年首次描述，是一组慢性进行性周围神经病，以四肢远端肌肉无力和萎缩为主要表现，可伴有感觉和植物神经症状。CMT具有多种不同的致病基因和遗传方式，其中X-连锁隐性遗传CMT（X-linked Charcot-Marie-Tooth disease，CMTX）又进一步分为CMTX 1 到CMTX 6亚型[1]。本文回顾分析1 例PRPS 1基因突变导致的CMTX 5 型（CMTX 5）患儿的临床资料，并进行文献复习，以期提高对CMTX5的认识。

1 临床资料

患儿，男，14 岁5 个月。自幼听力丧失，3 岁时安装人工耳蜗，6岁发现行走无力，并进行性加重，步态异常，跛行，两年前外院行跟腱松解延长术，术后步态稍好转。智力语言发育无异常，学习成绩中等偏下。患儿系G1P1，足月顺产，父母体健，非近亲婚配，家族史无异常。体格检查：神清，反应可，双侧眼球各方向活动正常，心、肺、腹无异常，双上肢肌力无异常，双下肢近端肌力4 级，远端肌力3～4 级，双上肢肌张力正常，双下肢肌张力下降。马蹄内翻足，高足弓，左侧著，双足趾屈曲挛缩，主被动活动受限，踝关节屈曲挛缩，主被动背伸活动受限，屈曲尚可，跟腱挛缩，跨域步态，双侧膝腱反射均减弱，双下肢温痛觉减退。肌电图：受检运动神经复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）波幅均降低或未引出，伴运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MCV）减慢（≥3 SD），伴或不伴远端潜伏期轻度延长（＞2～3 SD），双侧胫运动神经F波及H反射均未引出，右侧正中、尺神经最短潜伏期延长，伴或不伴出波率降低；被检感觉神经动作电位（sensory nerve action potential，SNAP）波均未引出；提示多发性周围神经源性损害肌电改变（主要累及感觉、运动神经轴索损害伴脱髓鞘）；视觉诱发电位未见异常；双眼视力及眼底检查无异常。

为明确诊断，经患儿监护人知情同意，采集患儿及其父母外周血标本各2 mL，送至凯昂医学检验所进行全外显子检测，并采用Sanger测序法进行位点验证及家系验证。结果显示：患儿PRPS1基因存在c.344T＞C错义变异；Sanger测序提示父亲无变异，母亲为杂合变异，变异来源于母亲（图1）。根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南评定为疑似致病性变异。该致病位点既往已有报道。根据患儿耳聋、肌无力症状，肌电图改变及基因检测结果，最终诊断为CMTX5。

图1 患儿及父母PRPS1 基因序图

2 讨论

CMTX 5 由PRPS 1基因变异引起。PRPS 1基因突变可导致磷酸核糖焦磷酸酶（phosphoribosyl pyrophosphate synthetase I，PRS-1）活性增加或减少。PRPS 1缺陷分为过表达、严重缺陷、中度及轻度缺陷4个类型，分别导致PRS-1超活性，Arts综合征，CMTX5和非综合征性感音神经性耳聋（nonsyndromic sensorineural deafness，DFN2），这4种疾病均为X连锁隐性遗传[2]，且各型之间有一定的交叉重叠，是PRPS1基因突变导致的疾病谱[3]。PRS-1是核苷酸合成的初级阶段的必需酶，具有六聚体结构，也是嘌呤，嘧啶和吡啶核苷酸合成的必需辅助因子[2]。PRPS1变异影响重要的细胞功能，包括核酸合成，能量代谢和细胞信号传导。PRPS1相关神经功能障碍可能与神经元脱髓鞘，嘧啶合成受损，三磷酸鸟苷水平降低以及吡啶核苷酸合成的丧失有关。而神经元细胞具有高能量需求，当三磷酸鸟苷（GTP）和其他嘌呤核苷酸（包括ATP）的水平降低时，神经、肌肉和视网膜等能量供应不足，从而引起一系列相关临床症状[2,3]。

CMTX 5 以早期感觉神经性耳聋，周围神经病变和视神经病变为典型三联征。CMTX 5 的男孩患有早发性（语前）感觉神经性听力损失，部分患儿生后即听力丧失。周围神经病变出现的年龄通常为5～12岁，最初表现是行走无力，步态异常，腱反射减弱或消失，以运动神经受累明显，肌肉无力一般下肢早于上肢，且更为严重。随着疾病的进展可出现感觉神经损害，出现感觉异常，包括麻木、灼烧和刺痛感，或手脚感觉丧失；也可合并骨骼异常，如锤头趾畸形和高足弓[4]。视力障碍出现的年龄为7～20岁。周围神经病变和视力障碍都随着时间推移而进展，严重者最终可能会失明，行动需要依赖拐杖或轮椅，但一般不影响智力和寿命。除了典型的三联征，有的患儿在病程初期仅表现为发热后一过性肌无力，感染后1个月可恢复至病前状态[5]；也有患者出现共济失调，精神行为障碍，表现为注意力不集中，冲动和攻击行为等[6]。女性携带者也可出现轻度的临床症状，如不同程度的听力损害[6]。对这部分临床表现不典型的患者，需提高警惕。

迄今为止，基因型与表型的相关性尚不明确。以“腓骨肌萎缩症”、“Charcot-Marie-Tooth disease”、“PRPS1”为关键词，对中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台和美国国家生物技术中心（NCBI）、生物医学文献数据库（PubMed）数据库建库至2019年8月收录的文献进行检索，共检索到6篇相关报道（均为英文文献）。已报道的引起CMTX5的PRPS1基因型仅有8种，突变主要在第3外显子，分别为c.344T＞C、c.129A＞C[7]，c.362C＞G[8]，c.830A＞C[6]，c.343A＞G、c.925G＞T[9]，c.319A＞G[5]和c.202A＞T[10]。文献报道的8种基因型，听力损害和周围神经病是共同的表现，而视觉障碍具有个体差异。本例及文献报道9 例患者中有4 例出现视觉障碍。本例患儿就诊时已14岁，尚未出现视力障碍。有报道15岁CMTX5患儿（基因型c.362C＞G）没有出现视力障碍[8]，但也有报道10岁患儿（c.344T＞C）已出现视觉损害[7]，提示CMTX 5 临床表型不仅仅与PRPS 1变异位点有关，也与其他因素有关，比如残存的PRS-1酶活性。在一个CMTX5的德国家系中（基因型c.830A＞C），男性患者未检测到PRS-1酶活性，而在有症状的基因携带者姐妹中活性减少，在无症状携带者中活性无异常；即使相同基因型的女性携带者，酶的活性也因人而异，推测可能与X染色体失活倾斜程度有关[6]。因此，PRS-1酶残留活性检测有助于确立临床表型，尽早把握患者的病程进展。总之，PRPS1变异位点和残留酶活性可能是临床表型的主要决定因素，其他影响因素还有待进一步研究，也需要更大的CMTX5样本量累积。

目前，CMTX 5 尚无根治方法，康复训练、适当的外科手术以及必要的社会心理治疗能一定程度改善症状[11]。基因靶向治疗也处于研究阶段。研究发现，腺苷甲硫氨酸补充剂有助于提高ATP和GTP浓度，延缓听力损害并减轻神经症状[12]。虽然无特效治疗手段，早期明确诊断也有助于家庭的遗传咨询和产前诊断，改善患儿生活质量。

综上，即使CMTX5的基因型相同，临床表型也不尽相同，表型与基因型相关性需进一步大样本研究。