陈萌，孙冬黎，范国荣，徐红冰

(1.上海交通大学附属第一人民医院临床药学科，上海 200080；2.浙江大学医学院附属第二医院药剂科，杭州 310009；3.浙江大学医学院附属妇产科医院临床药学科，杭州 310006)

肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia，PCP)是免疫功能低下患者最常见、致命的感染之一。过去称之为卡氏肺孢子菌(Pneumocystiscarinii)，后来将感染人类的肺孢子菌更名为耶氏肺孢子菌(Pneumocystisjirovecii)，缩写“PCP”仍用于指代“肺孢子菌肺炎”[1]。PCP的症状包括发热、无痰咳嗽、胸痛加重、呼吸急促，非获得性免疫缺陷病毒(HIV)感染患者PCP的症状和低氧血症往往更重，常常表现为急性、暴发性，病死率也更高[2]。糖尿病本身不是感染PCP的高危因素，但糖尿病患者血糖控制不佳时会增加PCP的感染风险。临床药师通过参与 1 例糖尿病患者PCP的治疗与药学监护，结合文献复习，以期为糖尿病患者感染PCP的治疗提供一些经验和思路。

1 病例概况

患者，男，65岁，身高170 cm，体质量70 kg，体质量指数24.2 kg·(m2)-1。1个月前无明显诱因出现发热，体温最高39 ℃，当地医院诊断为社区获得性肺炎，非重症，先后予哌拉西林/他唑巴坦+左氧氟沙星，美罗培南+莫西沙星抗感染，地塞米松抗炎，体温下降，症状缓解，复查胸部CT提示肺部感染病灶较前吸收，予出院口服泼尼松10 d抗炎。3 d前无明显诱因再次发热39 ℃，伴咳嗽咯痰(白色黏痰)，胸部CT可见两肺多发感染性病变部分较前吸收，右肺上叶新发少量感染性病灶。右侧胸腔少量积液明显吸收，两侧胸膜增厚。T-spot和GM试验均阴性，予美罗培南+奥司他韦抗感染治疗后无改善转诊我院，拟“重症肺部感染”收入院。既往病史：糖尿病3年余(口服阿卡波糖50 mg，tid，血糖控制情况不详)；冠心病史3年，不稳定心绞痛，经皮冠状动脉 介入(PCI)术后(服用拜阿司匹林100 mg，qd；氯吡格雷25 mg，qd)。吸烟史40年，每天20支。饮酒史20年。体检：体温38.3 ℃，脉搏92次·min-1，呼吸23次·min-1血压132/69 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神清，双肺呼吸音粗，可闻及散在湿性啰音，右侧明显。辅助检查：白细胞(WBC)5.08×109·L-1，中性粒细胞比例(N)74%，淋巴细胞比率14.8%，超敏C反应蛋白(CRP)149.7 mg·L-1，降钙素原(PCT)0.147 ng·mL-1，乳酸脱氢酶417 U·L-1，人免疫缺陷病毒抗体阴性，呼吸道流感病原体检测均阴性，糖化血红蛋白8.5%，空腹血糖7.09 mmol·L-1。血气分析：pH值7.430，血氧饱和度97.0%，氧分压11.438 kPa。胸部CT可见双肺多发间质增厚伴实变，左肺上叶肺气囊，提示双肺间质性改变，炎症可能。入院初步诊断：重症肺部感染。

2 治疗经过

初始抗感染方案：头孢哌酮/舒巴坦钠(3 g，静脉滴注，q8h)+莫西沙星(0.4 g，静脉滴注，qd)。入院第3天行床边支气管镜检查，可见黏膜充血明显，较多淡黄色分泌物。肺泡灌洗液送检华大感染病原高通量基因检测。

抗感染治疗3天患者持续高热，体温最高39.5 ℃，胸闷气促，活动后明显，指末氧饱和度90%，予面罩吸氧及甲泼尼龙40 mg静脉推注后升至95%。支气管肺泡灌洗液(BALF)病原学检查：酵母样真菌易见，特殊染色查耶氏肺孢子菌阴性。G试验888.6 pg·mL-1，考虑合并真菌感染可能性大，加用卡泊芬净注射液(50 mg，静脉滴注，qd，首剂70 mg)，停用头孢哌酮/舒巴坦。

抗感染治疗7 d后仍发热(38.7 ℃)，活动后气促。无创呼吸机辅助通气下血氧饱和度94.0%，氧分压8.778 kPa。BALF高通量基因检测提示：耶氏肺孢子虫(序列数3)。提示肺孢子菌感染，给予复方磺胺甲唑0.96 g，po，tid，继续联用卡泊芬净。同时给予甲泼尼龙40 mg，iv，qd，维持治疗。

入院第18天，患者病情平稳，胸部CT提示两肺间质性肺炎。氧饱和度98%，氧分压13.832 kPa，感染指标下降：WBC 6.38×109·L-1，N% 85.90%，CRP 23.3 mg·L-1，G试验1 181.5 pg·mL-1。药师计算患者肝Child-Push评分为7分，建议医生卡泊芬净剂量需减半，考虑使用2周效果不明显，医生采纳予停用卡泊芬净。

入院第22天，患者呼吸状况恶化，氧饱和度89%，氧分压7.448 kPa，达到中度缺氧。感染指标较前增高：WBC 12.92×109·L-1，N% 96.00%，G试验1 538.5 pg·mL-1。医生考虑合并院内感染可能，停用莫西沙星，予阿奇霉素(0.5 g，静脉滴注，qd)+头孢噻肟(2 g，静脉滴注，bid)，降低甲泼尼龙给药频率至每天1次。

入院第25天，患者感染指标略有下降：WBC 9.20×109·L-1，N% 90.30%，CRP 5.4 mg·L-1，PCT 0.100 ng·mL-1。复查人HIV抗体仍为阴性。胸部CT与入院第12天比较，双肺间质性炎症没有改善。针对PCP治疗后患者病情进展，药师提出是复方磺胺甲唑剂量不足导致病情控制不佳，院内继发感染可能性小。医生采纳建议，遂增加复方磺胺甲唑剂量至1.44 g，tid，并联用卡泊芬净(50 mg，静脉滴注，qd，首剂加倍)。

入院第31天，患者胸闷不明显，基本无咳嗽咯痰。停甲泼尼龙，改为口服泼尼松10 mg，bid。

入院第34天，患者病情平稳，呼吸机辅助通气。氧饱和度100.0%，氧分压34.979 kPa。感染指标好转：WBC 6.29×109·L-1，N% 82.80%。胸部CT与之前相比有所好转，胸腔积液减少。

入院第39天，患者病情好转，停用卡泊芬净。

入院第42天，患者精神可，呼吸平稳，上级医生查房后予以出院。出院带药予泼尼松5 mg，po，bid，复方磺胺甲唑1.44 g，po，tid，维持治疗。

3 讨论

3.2非HIV感染者肺孢子菌肺炎的诊断与治疗 确诊肺孢子菌需要对患者呼吸系统样本进行着色剂染色、荧光抗体染色或PCR检测以识别肺孢子菌[9]。本例患者BALF染色耶氏肺孢子菌为阴性，但G试验和乳酸脱氢酶均显著升高，有起病急、高热、胸闷气促(活动后加剧)、氧饱和度低(Ⅰ型呼吸衰竭)、需无创呼吸机辅助通气等临床表现，肺部影像学呈两肺广泛磨玻璃样密度影，内见多发小气囊，间质性肺炎，这些均高度符合肺孢子菌感染的特征[10]。该患者BALF高通量测序提示耶氏肺孢子虫，序列数只有3，考虑是核酸提取效率较低，且PCR结果解读需结合临床症状，序列数多少不是唯一标准。综合考虑，肺孢子菌病原学诊断成立。

3.3复方磺胺甲唑的药学监护 复方磺胺甲唑由甲氧苄啶和磺胺甲唑以1：5的比例组成，治疗肺孢子菌时主要作用于肺孢子菌的滋养体，干扰核酸代谢而将其杀灭[14]。复方磺胺甲唑的生物利用度约为85%，吸收不受食物和其他药物影响，血液中两者的浓度比约为1：20。甲氧苄啶主要以原型从尿液排泄，磺胺甲唑主要在肝脏代谢，约30%以原型经肾脏排泄。肾功能正常者半衰期为8～14 h，肾功能不全时半衰期延长至>30 h，肌酐清除率低于30 mL·min-1时需调整给药剂量[15]。有文献建议肝功能不全时也需调整剂量，并且对接受静脉治疗的患者监测磺胺甲唑的药物浓度(磺胺甲唑的目标峰浓度为100～200 mg·L-1)[5，13]。

3.4卡泊芬净应用合理性分析 肺孢子菌包囊的细胞壁富含1，3-β-D葡聚糖，可作为卡泊芬净的作用靶点[19]。体外实验显示棘白菌素对肺孢子菌的包囊有效，对其滋养体无效。在肺孢子菌感染过程中，滋养体比包囊数量更多(约9：1)[20]。国外指南并不推荐卡泊芬净联合复方磺胺甲唑用于常规治疗[12]。有文献报道卡泊芬净联合复方磺胺甲唑比复方磺胺甲唑单药治疗效果更好，特别对需要有创机械通气的患者，且认为联用卡泊芬净是治疗的关键[14，21]。也有报道非HIV的重度肺孢子菌感染，初始接受复方磺胺甲唑治疗后病情进展而联合卡泊芬净抢救治疗，并没有效果[22]。查阅文献得出对卡泊芬净联用治疗肺孢子菌的支持意见更多。本例患者在确诊肺孢子菌前，因G试验偏高考虑合并真菌感染可能，卡泊芬净使用合理。确诊肺孢子菌后卡泊芬净与复方磺胺甲唑联用2周效果不佳停药。后期患者病情进展，低氧血症加重，停药5 d后医生又启用卡泊芬净联合治疗10 d，患者病情好转。药师分析主要是复方磺胺甲唑增加剂量的作用，而非联用卡泊芬净。综合评价该患者联用卡泊芬净效果不大，从药物治疗与经济学角度考虑用药时间过长欠合理。

使用卡泊芬净时需评估患者肝功能，轻度肝功能不全者无需调整剂量，中等肝功能不全者(Child-Pugh评分7～9分)首剂70 mg，维持剂量减半至35 mg，qd，严重肝功能不全者(Child-Pugh评分>9分)不建议使用。

3.5糖尿病患者肺孢子菌感染时应用糖皮质激素的药学监护 糖皮质激素可抑制炎症反应，减轻肺间质炎症渗出和纤维化，改善肺换气功能[11]。美国胸科协会抗真菌指南认为辅助使用糖皮质激素有利于中重度肺孢子菌伴低氧血症患者(吸入室内空气时动脉血氧分压<9.310 kPa)的症状改善，建议第1～5天使用泼尼松40 mg，bid，第6～11天泼尼松40 mg，qd，第12～21天泼尼松20 mg，qd[12]。本例患者大部分时间处于患者低氧血症状态(PaO2在7.315～9.310 kPa)，胸闷气促，胸部CT显示两肺间质性肺炎，为改善患者症状，第8天予静脉注射甲泼尼龙40 mg，qd(等效于泼尼松50 mg)，第12～21天予甲泼尼龙40 mg，tid，第22～30天予甲泼尼龙40 mg，qd，第31天改为泼尼松10 mg，bid，po，出院带药予泼尼松5 mg，bid，口服维持治疗，较指南推荐剂量略大，是由于低氧血症症状严重，后期因间质性肺炎而予泼尼松小剂量长期口服治疗。考虑到患者有糖尿病史，过去血糖控制不佳，糖皮质激素会加重血糖紊乱，药师与医生讨论后认为糖皮质激素对症使用合理，但需要加强患者血糖管理。根据《2017中国 2 型糖尿病防治指南》，既往有糖尿病病史者，即使应用小剂量糖皮质激素，也应密切监测血糖，一般血糖控制的目标为：餐前血糖<7.0 mmol·L-1，餐后血糖<10 mmol·L-1，糖化血红蛋白(HbA1c)<7%[23]。药师建议加强血糖监测，必要时予胰岛素纠正高血糖状态。医生未予重视，只3～5 d检测空腹血糖1次(在4～14 mmol·L-1之间波动)，餐后血糖未测，而糖皮质激素主要升高餐后血糖。患者先后使用甲泼尼龙静脉注射与泼尼松口服，二者均为中效糖皮质激素，作用持续时间为12～36 h。有研究显示甲泼尼龙较泼尼松对整体血糖的影响更小，两者均对中餐、晚餐后的血糖影响更大[24]。因此在调整糖皮质激素使用时需考虑其药效学/药动学(PK/PD)特征，密切关注血糖变化。在降糖药物选择方面，阿卡波糖主要降低餐后高血糖，药师建议可以继续使用。因患者出院后仍需口服泼尼松5 mg，bid，药师嘱咐出院后重视血糖监测，如有波动异常及时至内分泌科就诊。本病例医生因重点关注抗感染而忽略血糖管理，可能也是初始抗感染治疗效果不佳的原因之一。

3.6总结 糖尿病患者血糖控制不佳会增加肺孢子菌的感染风险，治疗时应重视对血糖的管理。首选复方磺胺甲唑足量足疗程治疗，并监测肝肾功能及不良反应。不常规推荐联用棘白菌素类药物。对于中至重度肺孢子菌合并低氧血症患者，可以使用糖皮质激素改善肺功能，同时加强血糖监测。