龚惠莉，黄汉平，周霞，罗珊珊，张正华，张少锋，王菊莉，陶燕，翟晓惠，张丽

(1.上海市浦东新区肺科医院结核科，上海 201209；2.武汉市金银潭医院结核科，武汉 430023；3.上海市奉贤区古华医院感染科，上海 201411；4.上海市第六人民医院金山分院，上海 201599；5.复旦大学附属中山医院青浦分院，上海 201700；6.上海市奉贤区奉城医院呼吸科，上海 201411)

新型冠状病毒肺炎(Coronavirus disease 2019，COVID-19)目前在世界范围流行，其病原体新型冠状病毒(SARS-CoV-2)传染性强，病毒检测核酸转阴时间(简称核酸转阴时间)是患者消除传播风险的主要标志。COVID-19患者临床表现症状较多，预后差异也较大，为进一步探寻影响患者核酸转阴时间的相关因素及其与临床特征的关系，以及其对预后的影响，笔者在本研究就2020年1月15日—3月8日收治已出院(含死亡)179例COVID-19患者临床资料进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集武汉市金银潭医院2020年1月15日—3月8日收治已出院的179例COVID-19患者临床资料。纳入标准：①均满足《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第四版)》[1]的诊断标准。②年龄不限。 排除标准：①流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他已知病毒引起的呼吸道感染和肺炎表现；②非感染性疾病(如血管炎、皮肌炎和机化性肺炎等)引起的呼吸道感染及肺炎表现情况；③发病前恶性肿瘤或他疾病终末状态；④HIV感染等所致严重免疫缺陷。资料入选后按核酸检测转阴时间分为2组，A组105例，核酸检测转阴时间≤19 d； B组74例，核酸检测转阴时间>19 d。该研究经武汉市金银谭医院医学伦理委员会批准(伦理批件号：KY-2020-45.01)，符合医学伦理学要求。

1.2资料收集 收集患者临床资料，包括性别、年龄、是否合并糖尿病、慢性肺病，主要症状(呼吸道症状、发热症状、消化道症状、其他症状)、发热持续时间、CT影像学分级、是否使用糖皮质激素、丙种球蛋白以及预后转归等。

1.3标本采集及核酸检测方法 检测标本均为鼻咽部及口咽部采集咽拭子，患者就诊后进行首次检测，入院后每间隔1 d采集1次咽拭子标本，标本由武汉市金银潭医院检验中心检测。

1.4观察指标

1.4.1核酸转阴时间和发热时间 核酸转阴时间指患者入院后，每两天检测一次，连续出现2次阴性以上，以第一次转阴时间与发病首日间隔为转阴时间。发热时间：发热持续时间为患者首次出现发热症状至最后1次出现发热症状时间间隔。

1.4.2影像CT分级 CT分级参考相关文献标准[2-3]，0：指肺受累<10%，1+：指肺受累10%～25%，2+：指肺受累>25%～50%，3+：指肺受累>50%～75%，4+：指肺受累>75%。

1.4.5预后评估 患者预后转归按“7分等级量表”[4]，评分越高，表示预后转归越差。1分：出院肺功能恢复正常状态；2分：出院但肺功能未恢复正常状态；3分：住院不需要接受氧疗；4分：住院接受氧疗；5分：住院接受无创通气和/或高流量氧疗；6分：住院接受体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)和/或机械通气；7分；死亡。

2 结果

2.1患者临床资料 收集179例COVID-19患者中，男89例，女 90例，年龄21～93岁，平均(57.40±7.6)岁，中位年龄57岁。其中合并糖尿病42例，合并慢性肺病21例，有发热为症状者143例，发热持续时间1～42 d，平均时间(7.4±3.6)d，伴有呼吸道症状患者111例，有消化道症状者18例，合并其他症状者14例。其中34例患者治疗过程使用糖皮质激素(甲泼尼龙)，35例使用丙种球蛋白。

2.2核酸转阴时间 患者核酸转阴时间1～44 d，平均时间(19.3±4.2)d，A组核酸转阴时间1～19 d，平均时间(8.6±2.7)d。B组核酸转阴时间20～44 d，平均时间为(31.8±6.9)d，两组比较差异有统计学意义(t=37.426，P<0.01)。

2.3两组患者临床疾病特征 合并糖尿病、合并慢性肺病、肺部CT分级、发热症状、发热持续时间、消化道症状是影响核酸转阴时间的相关因素，年龄、使用糖皮质激素、丙种球蛋白、呼吸道症状及其他症状与核酸转阴时间无关。见表1。

2.4影响患者核酸转阴时间的独立因素 对患者核酸转阴时间不同临床特征因素进行赋值，合并糖尿病：否=0，是=1；合并慢性肺病：否=0，是=1；肺部CT分级：0 为0，1+为1，2+为2，3+为3，4+为4，发热症状：否=0，是=1；发热持续时间：≤7 d=0，>7 d=1，消化道症状：否=0，是=1；患者核酸转阴时间1～44 d，平均(19.3±4.2) d，以核酸转阴时间为因变量，进行Logsitic回归分析，结果显示合并糖尿病、CT分级、发热持续时间是核酸转阴时间的独立影响因素。见表2。

表1 两组患者临床特征比较

Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups of patients 例

表2 COVID-19患者核酸转阴时间独立影响因素Logistic回归分析

Tab.2 Logistic regression analysis on the influencing factor of the time of nucleic acid turning negative in COVID-19 patients

变量βS.E(β)Waldiχ2POR95%CI合并糖尿病1.3320.08411.2090.0002.942(1.784,4.266)CT分级1.4960.09814.8260.0003.104(2.317,4.076)发热持续时间2.0920.11723.5760.0006.274( 3.962,8.495)常数2.7060.32227.3160.00011.296

2.5患者转归情况 出院肺功能已恢复正常状态患者144例(80.45%)；出院但肺功能未恢复正常状态31例(17.32%)；死亡4例(2.23%)。其中A组患者出院肺功能恢复正常状态94例，未能恢复正常状态10例，死亡1例，B组患者出院肺功能恢复正常状态50例，未能恢复正常状态21例，死亡3例，两组转归情况比较A组优于B组，差异有统计学意义(χ2=13.017，P=0.001)。

2.6患者核酸转阴时间与转归相关性分析 患者核酸转阴时间1～44 d，平均时间(19.3±4.2)d，预后转归评分1～7分，平均(1.31±0.72)分，核酸转阴时间与预后转归评分呈正相关(γ=0.476，P=0.002)。A组患者核酸转阴时间为(8.6±2.7)d，预后转归评分为(1.15±0.12)，核酸转阴时间与预后转归评分呈正相关(γ=0.372，P=0.009)，B组患者核酸转阴时间为(31.8±6.9)d，预后转归评分为(1.51±0.18)，核酸转阴时间与预后转归评分呈正相关(γ=4.175，P=0.003)。

3 讨论

COVID-19是一种新发传染病，人群没有免疫力，普遍易感[4]，目前在世界范围内暴发，尚缺乏有效的针对性的抗病毒药物，仍然以切断传播途径及支持治疗为主。患者治愈及解除隔离的主要标志之一是核酸检测转阴，因此核酸转阴在患者的治疗及出院后的社会生活具有极其重要的意义。

患者核酸转阴的时间跨度较大，对本研究的资料的分析发现，核酸转阴时间范围为1～44 d，平均转阴时间19.3 d。合并糖尿病、合并慢性肺病、肺部CT分级、发热症状、发热持续时间、消化道症状是影响核酸转阴时间的相关因素，使用糖皮质激素、丙种球蛋白、呼吸道症状及其他症状与核酸转阴时间无关。合并糖尿病及合并慢性肺病患者相对体质较差，免疫力偏低，自体免疫对病毒的清除能力弱，其可能是与核酸转阴时间相关的原因之一，而在回归分析中也证实，合并糖尿病是核酸转阴时间的独立影响因素，也提示机体免疫能力对核酸的转阴至关重要。在临床症状中，发热、发热持续时间及消化道症状是影响核酸转阴的相关因素，其中发热持续时间及消化道症状也是独立影响因素，发热症状持续的时间及消化道症状的产生可能与病毒的毒力有关，可能是与核酸转阴时间密切相关的原因之一。而呼吸道症状与患者的核酸转阴时间无关，可能是因为呼吸道症状是主要临床表现，在绝大部分病例中均有明显的咳嗽、气促等呼吸道感染表现[4]。此外，CT分级评分也是核酸转阴的独立影响因素，CT表现是肺部病变的间接表现，CT分级评分越高，提示病毒的毒力越强，对机体的损害越重，清除也更为困难。COVID-19患者影像表现CT显示均为两肺多发病灶，鲜见单发，进展期CT显示病灶增多，范围扩大，累及多个肺叶，密度增高，重症期CT可见两肺弥漫性病变，少数严重情况出现白肺现象。使用糖皮质激素及丙种球蛋白对核酸转阴无明显影响，提示糖皮质激素及丙种球蛋白虽然有可能对症状的控制以及免疫力调节上具有一定的作用，但不能对病毒的清除产生影响。

在对患者的预后转归分析发现，患者死亡率约为2.23%，出院但肺功能未恢复正常状态比例为17.32%，提示目前的治疗条件下预后并不满意，患者感染后遗留器官功能损害的风险较大。在对相关分析中发现，核酸转阴时间与患者的预后转归评分具有正相关关系，说明核酸转阴时间能够有效地评估患者的预后转归，而且在治疗中如何缩短核酸转阴的时间也是治疗中的关键问题之一。

综上所述，COVID-19患者核酸转阴时间跨度较大，影响因素较多，核酸转阴时间与患者基础状态、肺部病变的严重程度以及发热症状的持续时间等因素有关，核酸转阴时间能够有效地评估患者的预后转归。

由于研究内容的样本量偏小，而且纳入的患者来自单中心，可能导致研究结果发生偏倚，但在目前尚无大宗病例研究的情况下，仍具有一定的临床参考价值。