类胡萝卜素产业的研究分析

2020-06-15项学兵王平翟德伟王城锋章益波陈新志

化工管理 2020年14期

项学兵王平翟德伟,2 王城锋章益波陈新志＊

（1.浙江省新昌县浙江医药股份有限公司新昌制药厂，浙江绍兴312500；2.浙江省杭州市浙江大学，浙江杭州310000）

0 引言

类胡萝卜素是一种具有特殊营养价值的脂溶性物质，有能力转换为必需的维生素，它也是一类能够给动植物提供天然色彩的非常重要的色素，同时它也是一种重要的抗氧化剂，广泛应用于医药、保健、食品、饲料的营养强化和着色等各个方面[1～2]。目前产业化的类胡萝卜素种类主要包括β-胡萝卜素、角黄素、番茄红素、虾青素、玉米黄素、叶黄素以及阿朴酯等，在这些产品应用中，又以β-胡萝卜素，角黄素和虾青素的市场应用最广，附加值最高，产品主要以合成方法为主[3]，现有的生产厂家包括DSM 公司、BASF 公司、浙江医药股份公司、新和成股份有限公司等，相关产品的利润都很高，产业价值非常大。

1 β-胡萝卜素

β-胡萝卜素（β-carotene）不溶于水，微溶于植物油，在脂肪族和芳香族烃中有中等的溶解性，易溶于二氯甲烷、丙酮等。β-胡萝卜素的化学性质不稳定，易在光照和加热时发生氧化分解。β-胡萝卜素对心血管疾病、某些肿瘤、衰老、光敏性疾病、白内障的发生发展具有一定的预防、延缓和辅助治疗作用，提高机体的免疫功能。β-胡萝卜素是一种强抗氧维生素，其淬灭活性氧和清除自由基能力的生理活性是维生素E的十五倍，可以保护机体组织不受氧化自由基的毒害，具有抗癌、抗心血管疾病和抗白内障等保健功能[4～5]。

β-胡萝卜素主要有合成型和天然型，天然型又分为发酵法和植物提取法。受原料含量和纯度低的限制，天然型β-胡萝卜素产量很小，全球β-胡萝卜素产量约在80～100吨/年。相比天然型，合成型β-胡萝卜素价格较低，产量和市场规模相对较大，2020年全球产量可能到达1000吨[6]。

β-胡萝卜素

1.1 β-胡萝卜素的合成路线

1.1.1 C19+C2+C19路线

Roche 公司（2005 年相关部门转至DSM 公司）率先完成β-胡萝卜素的化学合成[7]，以β-紫罗兰酮为起始原料，先合成C14醛，经缩醛保护后，再与乙烯基醚缩合，得到C16醛，然后与丙烯基醚缩合，得到C19 醛，最后与乙炔的双格氏试剂加成得到β-胡萝卜素，反应方程式见图1。

图1 C19+C2+C19路线合成β-胡萝卜素

1.1.2 C15+C10+C15路线

BASF公司以β-紫罗兰酮为原料，与乙炔加成、选择性还原三键得到乙烯基-β-紫罗兰醇，再与三苯基膦反应形成C15 三苯基膦盐，最后以C15+C10+C15的连接方法经Wittig 反应得到β-胡萝卜素[8]，反应方程式见图2。

图2 C15+C10+C15路线通过Wittig反应合成β-胡萝卜素

1.1.3 C15+C10+C15路线：

国内部分厂家采用的是与BASF类似的合成β-胡萝卜素工艺方法，主要是使用C15 膦酸酯代替经典的C15 三苯基膦盐的技术[9]。在工艺过程中，使用亚磷酸酯代替三苯基磷进行反应，生成C15 膦酸酯，最后以C15+C10+C15 的连接方法经Wittig反应得到β-胡萝卜素，反应方程式见图3。该方法有很大的优点，即避免使用和处理毒性较大的三苯基膦和三苯基氧膦。

图3 C15+C10+C15路线通过Wittig-Horner反应合成β-胡萝卜素

2 角黄素

角黄素(Canthaxanthin)，又称斑蝥黄，在结构上与β-胡萝卜素相似，不同的是角黄素每一个β-酮芷环上有一个羰基，易溶于二氯甲烷、丙酮和二硫化碳等有机溶剂，由于吸收光作用而呈现深红褐色。角黄素淬灭活性氧的活性和清除自由基能力是β-胡萝卜素的两倍。角黄素同样具有重要的生理作用，具有保护机体组织、延缓衰老、抗癌防止心血管疾病等，同时在水产、家禽养殖等动物饲料添加剂方面，也可以使动物的外观和卵更加鲜丽。国际市场角黄素价格是β-胡萝卜素价格的近两倍，FDA/WHO早就批准角黄素列入食品添加剂，并制定了质量标准[1,10]。

市场上销售的角黄素主要也有天然型和合成型，天然型角黄素主要通过生物发酵法获得，但由于发酵技术未能获得大的突破，产量很小，成本很高，基本没有太大的价值。合成型角黄素价格相对便宜，之前相关技术主要被Roche公司和BASF公司所垄断，很难被开发，后期由于技术被突破，而且能够实验产业化，产品也被部分国内公司开始生产[10]。

角黄素

2.1 角黄素的合成路线

2.1.1 C40→C40路线

采用直接使用β-胡萝卜素一步氧化得到角黄素的工艺路线[11]，之前由于工艺的原因，得到的产品纯度较低，现在基本克服了相关问题，工艺比较成熟，得到的角黄素收率和质量都较高，工艺的成本也较低，各大厂家基本是采用此方法。工艺过程中，氧化反应的氧化剂为氯酸钠，催化剂采用碘化钾，反应十分完全，反应后经过处理直接得到产品角黄素，反应方程式见图4。

图4 从β-胡萝卜素直接氧化法合成角黄素

2.1.2 C20+2C10→C40路线

Roche公司最先开发出角黄素的合成方法[12]，采用C20双缩醛与C10化合物得到C40骨架，随后酸水解得到角黄素，反应方程式见图5。

图5 C20+2C10→C40路线合成角黄素

2.1.3 2C15+C10→C40路线

BASF 公司随后也开发了C15 三苯基膦盐与C10 化合物缩合得到角黄素的工艺方法[13]，后经过国内企业改进，以膦酸酯替代三苯基膦为主要特征的工艺方法。工艺方式以α-紫罗兰酮为起始原料，经多步反应得到C15化合物三苯基膦盐，此C15化合物再与2,7-二甲基-2,4,6-庚三烯-1,8-二醛发生Wittig 缩合反应得到C40化合物角黄素，反应方程式见图6。

图6 2C15+C10→C40路线

3 虾青素

虾青素是一种紫红色晶体，结构上在角黄素的β-酮芷环上多一个羟基，其本身稳定性不高，易氧化、见光易分解，不溶于水，可溶于有机溶剂二氯甲烷、丙酮等。虾青素的氧化性极强，它淬灭单线态氧和捕捉自由基的能力比β-胡萝卜素高10 余倍，具有清除体内自由基等多方面的生理作用，增强免疫力、抑制肿瘤、抗衰老、抗肿瘤、预防心脑血管疾病等作用，国际上已将其应用于保健食品、高档化妆品、药品等领域中，具有广阔的应用前景[14]。

虾青素也存在天然型和合成型的分别，天然型虾青素主要来自于提取工艺，成本较高，价格昂贵，市场较小。目前90%以上的虾青素都是通过化学合成法得到，但合成虾青素难度很大，技术上要求很高，国内外对虾青素的需求量越来越大，仅是用于水产养殖业的饲料级虾青素，每年世界用量就在200吨左右，市场和利润都非常高[15]。

虾青素的结构式

3.1 虾青素的合成方法

3.1.1 角黄素继续氧化的路线

采用直接角黄素氧化得到虾青素的工艺路线是最直接的方式[16]，但这种工艺路线步骤有点多，中间体不稳定，纯度难以保证，工艺暂时得到的产品虾青素收率和质量均较差，还没有应用于大规模生产。工艺中角黄素的两个羰基在强碱作用下形成烯醇双负离子，与三甲基氯硅烷反应形成双烯醇硅醚，用间氯过氧苯甲酸选择性双键环氧化，最后水解得到虾青素，见图7。

图7 以角黄素为原料合成虾青素

3.1.2 C9+C6→C15，2C15+C10→C40路线

Roche 公司最先完成虾青素的合成工艺路线[17]，工艺中先以氧代异佛尔酮为起始原料，双键在碱性条件下环氧化，碱性水解，氢化还原，羟基和羰基的双保护，得到重要中间体C9合成单元；再使用丙酮和甲醛水溶液在微碱性条件下发生羟醛反应得到羟基丁酮，草酸脱水得到丁烯酮，同乙炔加成，硫酸重排得到重要的中间体六碳醇，将其羟基保护后得到此路线合成虾青素的C6 合成单元；然后C6 合成单元的炔基用二异丙氨基锂处理后与C9合成单元的羰基加成，在酸催化下水解脱保护和叔醇脱水，再选择性炔键还原成双键，与三苯基膦溴化氢反应得到C15 三苯基盐；最后利用C10 与C15 三苯基盐在碱存在下发生Wittig反应得到C40化合物虾青素，见图8。

C9单元和C6单元工艺步骤略

C15单元的合成

虾青素的合成

3.1.3 C9+C6→C15，2C15+C10→C40路线

国际和国内最大的虾青素生产厂家分别为BASF公司和新和成股份有限公司，它们的工艺路线合成工艺路线C9单元和虾青素合成基本相同，主要不同在合成C15合成单元部分[18,19]，即采用支链C6叔醇的保护物与C9合成单元缩合得到C15合成单元，见图9。

图9 C15合成单元的合成

4 合成类胡萝卜素产业的发展趋势

4.1 工艺技术不断完善

目前，国际性大公司DSM和BASF的技术优势正逐步丧失，同时也形成了新的世界格局，国内的部分大企业基本已形成了大规模生产合成类胡萝卜的能力，创新能力也比较突出，技术壁垒一方面不断被突破，另一方面也在不断建立新的技术优势，同时也确定了小企业很难在短时间内进入该行业，所以产品利润和产业价值在长时间内仍然很高。

4.2 产能产量不断增长

在过去几十年里，由于合成类胡萝卜技术方面的限制，全球类胡萝卜素基本被DSM 和BASF 控制，国内企业都收到了很大的限制。现在我们可能碰到了很好的时机，我国作为基础化工原料的主要产地，原料得到很大的供应，合成类胡萝卜技术也得到了很大突破，未来的产能会得到很大的提升，产量会不断扩大，2019 年全球产量达到1500 吨，中国达到550 吨，预计2020年可能达到1800吨，中国可能达到600～650吨[3]。