温海东 郑重洲

【摘要】目的 分析氯吡格雷用于预防前列腺癌内分泌治疗后心血管疾病的效果及安全性。方法 选择2017年3月～2019年3月收治的42例前列腺癌患者，给予患者两种不同的治疗方式，并且将其分成观察组和对照组，其中对照组接受常规内分泌治疗，观察组在对照组的基础上加用氯吡格雷治疗，随访半年、1年，观察氯吡格雷相关的不良反应，对比两组患者发生心血管疾病的情况，统计PT、APTT及 PSA等指标。结果 观察组患者均未出现氯吡格雷相关不良反应。术后半年、1年随访，两组患者PT、PSA无显著差别。较治疗前，对照组APTT减少，差异有统计学意义（P<0.05），观察组APTT增加，差异有统计学意义（P<0.05），观察组心血管病的发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 氯吡格雷用于预防前列腺癌内分泌治疗后心血管疾病的发生安全有效。

【关键词】氯吡格雷;前列腺癌;内分泌治疗;心血管疾病;安全性

【中图分类号】969.4 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.6..02

【Abstract】Objective   To analyze the efficacy and safety of clopidogrel in the prevention of cardiovascular disease after endocrine therapy for prostate cancer.Methods   Forty-two patients with prostate cancer who were treated between March 2017 and March 2019 were given two different treatments， and they were divided into observation group and control group. The control group received conventional endocrine therapy and the observation group.On the basis of the control group，clopidogrel was added to the treatment.Follow-up for six months and one year was used to observe the adverse reactions related to clopidogrel.The incidence of cardiovascular disease was compared between the two groups of patients.Results   None of the patients in the observation group experienced clopidogrel-related adverse reactions. There was no significant difference in PT and PSA between the two groups after half a year and one year follow-up. Compared with before treatment，APTT in the control group decreased （P<0.05） and APTT in the observation group increased （P<0.05）.The incidence of cardiovascular disease in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）.Conclusion   Clopidogrel is safe and effective for the prevention of cardiovascular disease after endocrine therapy for prostate cancer.

【Key words】Clopidogrel;Prostate cancer;Endocrine therapy;Cardiovascular disease;Safety

前列腺癌的发病率正逐年提高，而内分泌治疗作为前列腺癌患者一种重要的治疗方式，长期的雄激素剥夺容易造成动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、心血管疾病等并发症[1]，以心血管疾病的危害最大，增加了前列腺癌非特异性病死率。本次研究就针对氯吡格雷用于预防前列腺癌内分泌治疗后心血管疾病的效果及安全性进行分析，為临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1  一般资料

选取2017年3月～2019年3月我院收治的42例前列腺患者是本次研究对象，随机将患者分成观察组和对照组，各21人。其中观察组的年龄62～86岁，平均（65.38±1.34）岁。对照组的年龄58～89岁，平均（65.35±1.31）岁，将两组患者的年龄等资料进行对比，无明显统计学差异，差异无统计学意义（P>0.05）。排除标准：合并出血倾向;冠心病、心肌梗死、脑梗死、脑出血等心脑血管病变;对氯吡格雷过敏及中途不能耐受的患者。

1.2  方法

对有基础疾病的患者积极使用降压、降糖等药物积极控制。对照组患者进行常规内分泌治疗（手术或药物去势（戈舍瑞林）+雄激素阻断（比卡鲁胺））行最大限度雄激素阻断内分泌治疗。在此基础上，观察组联合氯吡格雷进行治疗，剂量为75 mg/d，连续服用。

1.3  观察指标

持续随访1年，观察氯吡格雷相关的不良反应（胃肠道反应、血小板减少、出血等），对比两组患者在治疗期间的发生心血管疾病（冠心病、心源性猝死、心肌梗死等）的情况，监测血常规、肝肾功能、睾酮、PT、APTT及PSA指标。

1.4  统计学方法

通过SPSS 20.0检验相关数据，对计数资料行x2值检验，对PT、APTT及 PSA指标进行t计算，P<0.05为具有统计学意义。

2 结 果

2.1  治疗期间不良反应及心血管疾病发生情况比较

两组患者在治疗期间未发生出血（皮肤紫癜、粘膜出血、消化道出血等情况）、血小板减少，胃肠道反应（如恶心、食欲不振、腹胀等），未见血小板降低病例，安全有效。术后经过1年随访，观察组心血管病发生率4.8%（1/21）显著高于对照组33.3%（7/21），差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2  PT、APTT及PSA指标比较

术后半年、1年随访，两组患者PT、PSA无显著差别，差异无统计学意义（P>0.05）。较治疗前，对照组APTT减少，差异有统计学意义（P<0.05），观察组APTT增加，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

3 讨 论

随着我国老龄化趋势的发展，前列腺癌的发生率越来越高。且部分患者发现已处于晚期，已失去手术治疗机会，临床上主要通过内分泌方案进行治疗[1]。研究发现，睾酮缺乏会导致机体功能和性功能障碍，如骨密度降低、糖耐量异常、促炎症因子分泌增加、抗炎症因子分泌减少，诱发糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、心梗等事件的发生 [2]。既往心血管病史患者，使用GnRH激动剂治疗一年后，主要心脑血管事件如心源性猝死、心梗、行冠脉支架置入术等事件的发生率为20.5%[3]，这种并发症也是导致前列腺癌患者死亡的重要因素。本研究表明内分泌治疗后6、12个月较治疗前APTT缩短，患者凝血功能发生改变，处于高凝状态，主要原因是由于内分泌治疗会进一步激活纤溶酶原激活抑制剂，从而人体内的纤维蛋白溶解会受到抑制，增加缺血性心血管病的发生。本研究对照组使用内分泌治疗后心血管疾病的发生率较高考虑与高龄，且部分患者合并高血压等较多基础疾病有关。既往已有学者研究发现阿司匹林能预防前列腺癌内分泌治疗后心血管疾病的发生[1]，虽然阿司匹林经济效益佳且疗效确切，但高龄的患者增加了胃肠道出血的风险。而氯吡格雷为典型的ADP受体阻滞剂，作为心脑血管疾病二级预防常用药物，在胃肠道出血、胃肠道反应、血小板降低等方面副作用要明显少于阿司匹林，能够降低冠心病患者的死亡率[4]，综合比较，相对较为安全。本次研究所采用的氯吡格雷在预防前列腺癌术后发生心血管疾病方面疗效显著，可以有效缓解内分泌治疗后血液高凝状态，降低了心血管疾病的发生率。

在本次研究中，观察组的心脑血管发生率显著低于对照组，治疗过程中未增加出血风险，未见药物不良反应，安全性较高，对前列腺癌患者血清PSA值无明显影响，并不会影响前列腺癌病理发展，也不会影响雄激素剥夺的效果。但临床推广此方案仍需增加样本量及增加观察时间来进一步证实。

综上所述，我国前列腺癌患者多为高龄、中晚期患者，常常合并心血管疾病或既往有心血管病史。前列腺癌全雄阻斷内分泌治疗会增加心血管发生风险，氯吡格雷用于预防前列腺癌内分泌治疗后心血管疾病的安全性较高，可有效降低患者在接受内分泌治疗后心血管疾病的发生率。

参考文献

[1] 王南雄，吕   军，胡卫列，等.阿司匹林预防前列腺癌内分泌治疗后心血管疾病的效果及安全性[J].广东医学，2014（7）：1105-1107.

[2] Andrew Elagizi，Tobias S. K?hler， Carl J. Lavie.Testosterone and Cardiovascular Health.Mayo Clin Proc. 2018;93（1）：83-100.

[3] Margel D，Peer A， Ber Y.et al.Cardiovascular morbidity in a randomized trial comparing GnRH-agonist and GnRH-antagonist among patients with advanced prostate-cancer and pre-existing cardiovascular disease.J Urol.2019 Jun 12：101097JU0000000000000384.

[4] McDonald MM，Almaghrabi TS，Saenz DM et al.Dual Antiplatelet Therapy Is Associated With Coagulopathy Detectable by Thrombelastography in Acute Stroke.Journal of intensive care medicine 2020 Jan;35（1）：68-73.