谭昭麟

两千多年前的一个春天，一群来自周都镐京的贵族兴致勃勃地去郊游。广阔的原野上，春光明媚，惠风和畅，遍地是青色的蒿草，鹿儿悠闲地吃草……面对此情此景，一位诗人诗兴大发，他让众人打着拍子，随口吟唱出了一支小调：呦呦鹿鸣，食野之蒿。我有嘉宾，德音孔昭。视民不恌，君子是则是效。我有旨酒，嘉宾式燕以敖。两千多年过去了，这首名为《鹿鸣》的歌谣被人们代代吟咏，流传至今。当年创作它的人不会想到，他写下的这首诗歌，把一个人、一株植物以及一种疾病联系在了一起。

 “523”项目

1965年，胡志明亲赴北京向毛主席寻求援助，其中一个请求就是“支援抗疟药物”。曾在中央苏区染过疟疾的毛主席深知其害：新中国成立前，全国有七成以上的县，约3.5亿人口受到疟疾威胁，每年疟疾感染人数超过3 000万，就连驻守云南的解放军部队也时有疟疾流行。深思熟虑之下，毛主席回答说：“解决你们的问题，也是解决我们的问题。”之后，毛主席亲自布置了研发抗疟新药的军工任务。在这一背景下，“523” 疟疾防治药物研究项目于1967年启动了。

然而，5年过去了，该研究西医方向化学合成组迟迟未能取得进展，中医方向的针灸小组也被证实无法有效治疗疟疾，中药组虽然发现了鹰爪、常山等重点中药，但它们有的毒性太大，有的有效成分太低，都不具备研究价值，抗疟中药的筛选工作遭遇瓶颈。此时，一位女科学家屠呦呦参与到了“523”项目中。屠呦呦1930年生于宁波，她的名字是父亲从《诗经》中取的。“呦呦鹿鸣，食野之蒿”，父亲希望女儿能像小鹿一样自由快乐。屠呦呦的父亲或许不知道，女儿的一生将注定与青蒿结下不解之缘。

1969年，屠呦呦所在的中医研究院中药研究所参与了“523”项目。因为拥有中西医研究背景，被她任命为“523”项目研究组组长，接过了寻找抗疟药物的接力棒。屠呦呦调查了两千多种中草药制剂，选出了640种可能治疗疟疾的中医药方，最后从200种草药中注意到了青蒿这味中药。东晋葛洪的《肘后备急方》首次记载了青蒿的抗疟功能，李时珍的《本草纲目》则记载它能“治疟疾寒热”。

一株野草改变世界

研究青蒿，屠呦呦要面临的第一个问题颇有点哲学意味：证明此“青蒿”是彼“青蒿”。在我国幅员辽阔的土地上，蒿草有几百个品种，但并不是所有的蒿草都对疟疾治疗有效。就算是中药概念里的青蒿，也有邪蒿、猪毛蒿、茵陈蒿、牡蒿、南牡蒿等不同品种，而这些物种之间仅有细微的差别，就连专业人士也极难区分。究竟哪种才是葛洪和李时珍所描述的青蒿？

屠呦呦对我国不同地区市场上青蒿药材的解热、消炎、镇痛、抑菌等作用进行了药理研究，并对全国各地的青蒿品种进行了细致辨别，终于在重庆酉阳地区发现了一株富含有效成分的“真正青蒿”。她请著名植物分类学家吴征镒教授进行鉴定，最终将其命名为菊科植物黄花蒿大头变形，简称大头黄花蒿。

屠呦呦发现，大头黄花蒿的有效成分只存在于新鲜叶片中，开花前叶片中的抗疟活性物质的含量最为丰富。不过，当用现代方法验证青蒿提取物的抗疟功能时，屠呦呦却发现青蒿提取物对疟原虫的抑制率非常低，而且效果极不稳定。为什么现代实验方法得出的结论，与古籍中的记载相矛盾呢？

屠呦呦没有灰心，她认为古籍中一定有什么重要线索被自己遗漏了。终于在1971年的一天，她从葛洪的《肘后备急方》中找到了灵感：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”这短短十五个字引发了屠呦呦的思考：葛洪提取青蒿的有效物质，为什么不使用传统方法把青蒿煎汤，而强调使用绞汁的办法呢？是不是为了避免青蒿中的有效成分在高温条件下被破坏？

正是这个在屠呦呦心中一闪而过的念头，让她终于找到了发现青蒿素的钥匙。1971年，屠呦呦用沸点只有53℃的乙醚成功提取了青蒿提取物。这一次，提取物对疟原虫的抑制率达到了100%。这是屠呦呦在经历了190次失败后的第191次成功！

青蒿素的诞生

1972年3月8日，“523”项目在南京召开了全国研讨会。屠呦呦在会上汇报了自己关于青蒿乙醚提取物的研究成果。屠呦呦的汇报受到了其他参会者的重点关注。山东省寄生虫病研究所、云南省药物研究所等科研单位相继参与到青蒿素的研究中来，“523”项目小组马上确定了青蒿素为抗疟研究的攻关方向。

1972年7月，海南暴发疟疾疫情。为了加快青蒿素的临床试验，屠呦呦和同事们住进北京东直门医院，以身试药。促使屠呦呦作出这一决定的除了为科学献身的精神，还有她对自己工作成果的强烈自信。屠呦呦相信中医，相信自己对青蒿药性的了解。对屠呦呦来说，青蒿素就像是自己的一个孩子，如果自己对青蒿素都没有信心，又怎么能说服别人服药呢？

经过7天的人体实验，屠呦呦亲自证明了青蒿素是一种无毒无害的抗疟良药。出院后，屠呦呦又立刻带着实验室赶制出来的青蒿素亲赴海南疫区，进行临床试验，结果令人振奋：青蒿素对30例病人全部有效。

但是，屠呦呦深知做到这一步还不够，为了让全世界都承认我国的研究成果，她必须尽快确定青蒿素这一化合物的化学结构。1973年，屠呦呦带着青蒿素找到了中科院上海有机化学研究所的周维善，请他对青蒿素的化学结构进行测定。周维善不负众望，经过一系列艰苦卓绝的工作，于1975年成功给出了青蒿素的化学结构式，这是一个非常罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构，而且结构中不含氮元素。

此前西方医学界一致认为：“抗疟化学结构不含氮就无效”，因为氯喹类药物的有效成分都含氮元素。可是周维善发现的青蒿素结构中偏偏不含氮。在科学权威面前，屠呦呦和周维善并没有对自己产生质疑。他们认为，一定是青蒿素中的其他化学结构发挥了抗疟活性。经过一系列复杂的化学实验，周维善终于证明青蒿素分子结构中的过氧基团正是青蒿素杀灭疟原虫的有效成分。至此，再也没有人能质疑青蒿素的有效性了。1978年，中国“523”项目工作组正式向世界宣告，青蒿素诞生了。

很快，以青蒿素为基础，双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素衍生物被各科研院所迅速开发出来，构成了青蒿素类药物家族。不同于氯喹类药物，青蒿素类药物家族中有一种双氢青蒿素。与青蒿素相比，双氢青蒿素多了一个氢原子构成羟基。有了这个羟基，科学家就可以在双氢青蒿素的分子结构上任意增加侧链，合成各种衍生物，这些衍生物具有更高的抗疟活性，同时还能保证疟原虫不产生耐药性。例如，在双氢青蒿素的基础上合成的蒿甲醚、青蒿琥酯等衍生物，其药效比青蒿素高10倍，而且更速效、更安全。因此，青蒿素类药物迅速成为世界各国的抗疟一线药。

据世界卫生组织统计，自2000年起，仅撒哈拉以南的非洲地区就有2.4亿疟疾患者接受了青蒿素联合疗法，其中150万人因青蒿素免于死亡。

获得诺奖

2011年9月23日，素有诺贝尔奖风向标之称的国际医学大奖——拉斯克奖临床研究奖被全票通过颁发给了屠呦呦，以表彰她为挽救数百万疟疾患者所作的巨大贡献。2015年10月5日，屠呦呦荣获诺贝尔生理学或医学奖，以表彰她“在寄生虫疾病治疗研究方面取得的成就”。屠呦呦成为首个获得诺贝尔科学奖的中国本土科学家，她在领奖台上将荣誉归功于“523”项目集体，以及传统中医这一“伟大宝库”。2017年1月9日，屠呦呦获得国家最高科学技术奖。

从金鸡纳霜到青蒿素，人类在与疟疾上千年的斗争中做出了无数卓越的工作，青蒿素是一座里程碑，但不会是终点。据世界卫生组织估计，时至今日，全世界仍有20亿人口生活在瘧疾流行区，其中10亿人口居住在疟疾高风险区。疟疾仍然是发展中国家最主要的传染病之一，目前全球每年暴发疟疾病例3～5亿，死亡人数估计为100万到200万人，主要是非洲儿童。可以预料的是，疟疾虽然无法像以前一样大规模兴风作浪，但仍会与人类长久相伴。如何控制和消灭传疟按蚊？如何遏制恶性疟对青蒿素产生耐药性？在今后的“抗疟战争”中，人类仍然任重而道远。