张 鹏，段小峰，徐黎贤，谢 丰，苗玉荣*

(1.宜春学院 医学院，江西 宜春 336000；2.南昌大学 江西医学院，江西 南昌 330000；3.赣州市人民医院，江西 赣州 341000)

1 前言

多发性骨髓瘤(multiple myeloma MM)是浆细胞单克隆增生所致的恶性肿瘤，在恶性血液病中，发病率仅次于非霍奇金淋巴瘤[1]。目前，MM患者预后虽显著改善，但仍无法治愈[2]，复发率高，每次复发后病情均恶化，预后不佳[3]；且经反复治疗，患者药物应答持续时间与生活质量均持续下降。由此，难治性/复发性多发性骨髓瘤(refractory/relapsed multiple myeloma，RRMM)已成为血液病治疗的新挑战，RRMM新型治疗方案制定迫在眉睫[4]。

依沙佐米(Ixazomib)是一种可逆性蛋白酶体抑制剂，可抑制20S蛋白酶体β5亚单位的活性。是首个通过临床证明口服可为生物所利用的蛋白酶体抑制剂[5-7]。多个随机对照试验(Randomized Controlled Trials，RCT)证明：与安慰剂方案相比，依沙佐米联合来那度胺、地塞米松方案(Ixazomib，lenalidomide and dexamethasone，IRD)治疗RRMM患者的无病进展生存期延长，两种方案严重不良反应发生率相似[8]。但单RCT方案样本量较小，结论不确切。因此，有必要对相关临床研究进行Meta分析，以综合评价依沙佐米治疗RRMM的疗效及安全性，为临床提供参考。

2 资料与方法

2.1 研究对象 本文筛查对象为国内、外诊断为RRMM的患者，实验数据具有统计学意义。

2.2 文献检索 计算机检索英文数据库PubMed、Cochrane library、Ovid(Embase模块)，进行搜索以获得使用“relapsed/refractory multiple myeloma”，“Ixazomib”和“Trials”作为关键词的临床试验，检索时限无限制。

2.3 观察指标 选用总有效率(overall response rate，ORR)，很好的部分缓解以上(Very good partial response or better，≥VGPR)，完全缓解以上(Complete response or better，≥CR)作为疗效观察指标，并按EBMT[9]标准进行分级。以依沙佐米治疗多发性骨髓瘤的常见不良反应，包括白细胞减少症、贫血、血小板减少症，周围神经病变，恶心，腹泻等的发生率，特别是Grade≥3(严重不良反应)的发生率作为观察指标，按NCI CTCA标准第四版进行分级。

2.4 统计分析 使用Cochrane χ2检验评估各研究间的异质性，并使用I2统计量来反映各研究间的异质性，同时结合I2定量判断异质性大小。I2≤50%，P>0.05表示研究间无异质性，采用固定效应模型分析；I2>50%，P<0.05表示研究间有异质性，先尝试使用亚组分析，若仍有较大异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。所有Meta分析均使用R软件3.5.0进行，以P<0.05为具有统计学意义。

3 结果

共选择和评估8项研究，其中囊括接受依沙佐米组合方案的1096例RRMM患者：来自2项I期试验[12，14]，3项Ⅱ期试验[13，15-16]，2项Ⅲ期试验[8，10]，1项I/Ⅱ期试验[11]。其中3项研究评估了IRD方案[8，10，16](依沙佐米，来那度胺和地塞米松)的疗效，1项评估IPD方案[11](依沙佐米，泊马度胺和地塞米松)的疗效，2项评估ID方案[13，15](依沙佐米、地塞米松)的疗效，3项评I方案(依沙佐米单药)[12，14，16]的疗效。研究的详细特征见表1。

表1 纳入文献的基本情况

3.1 含依沙佐米方案治疗RRMM患者总有效率(ORR)

纳入的8项临床试验之间存在较大异质性(I2=94%>50%，P<0.01)，采用随机效应模型合并效应量，Meta分析显示，含依沙佐米方案的ORR为36.0%(95%CI 0.19；0.57)(见图1)。

3.1.1 不同联合方案亚组

依据不同联合方案亚组分析，Meta分析结果显示，I方案的ORR为17.0%(95%CI 0.11；0.25)，ID方案的ORR为40.0%(95%CI 0.31；0.50)，IPD方案的ORR为 42.0%(95%CI 0.26；0.60)，IRD方案的ORR为60.0%(95%CI 0.33；0.82)。改用不同效应模型比较进行敏感性分析，结果显示各亚组合并ORR无明显改变，说明Meta分析结果稳定可信(见图1)。

图1 基于不同依沙佐米联合方案治疗RRMM患者总有效率(ORR)的Meta分析森林图注：1.IRD方案(依沙佐米，来那度胺和地塞米松)，2.IPD方案(依沙佐米，泊马度胺和地塞米松)，ID方案(依沙佐米+地塞米松)。

3.2 含依沙佐米方案治疗RRMM患者的疗效≥VGPR

纳入的8项临床试验之间存在较大异质性(I2=89%>50%，P<0.01)，采用随机效应模型合并效应量，Meta分析显示，含依沙佐米方案的疗效≥VGPR为14.0%(95%CI 0.07；0.29)(见图2)。

3.2.1 不同联合方案亚组

依据不同联合方案亚组分析，Meta分析结果显示：I方案的疗效≥VGPR为4.0%(95%CI 0.02；0.10)，ID方案的疗效≥VGPR为15.0%(95%CI 0.03；0.49)，IRD方案的疗效≥VGPR为32.0%(95%CI 0.15；0.56)。改用不同效应模型比较进行敏感性分析，结果显示：各亚组合并疗效≥VGPR无明显改变，说明Meta分析结果稳定可信(见图2)。

图2 基于不同依沙佐米联合方案治疗RRMM患者≥VGPR的Meta分析森林图

3.3 含依沙佐米方案治疗RRMM患者的疗效≥CR

纳入的8项临床试验之间异质性中等(I2=44%<50%，P=0.09)，采用固定效应模型合并效应量，Meta分析显示，含依沙佐米方案的疗效≥CR为10.0%(95%CI 0.07；0.12)(见图3)。

3.3.1 不同联合方案亚组

依据不同联合方案亚组分析，Meta分析结果显示，I方案的疗效≥VGPR为3.0%(95%CI 0.01；0.08)，ID方案的疗效≥VGPR为4.0%(95%CI 0.01；0.14)，IRD方案的疗效≥VGPR为11.0%(95%CI 0.08；0.15)。改用不同效应模型比较进行敏感性分析，结果显示各亚组合并疗效≥CR无明显改变，说明Meta分析结果稳定可信(见图3)。

图3 基于不同依沙佐米联合方案治疗RRMM患者≥CR的Meta分析森林图

3.4 安全性分析

纳入文献中，有2项RCT[8，10]报道了依沙佐米的安全性，主要表现为不良反应事件(Adverse event，AE)，严重不良反应事件(Serious Adverse event，SAE)，不良反应事件≥3级(The Grade Of Adverse event≥3)，因不良反应事件停止研究(AE resulting in discontinuation of study regimen)，研究期间死亡人数(On-study deaths)。Meta分析显示，与RD方案相比，IRD方案在不良反应事件(99.3%vs.99.3%)，不良反应事件≥3级(74.0%vs.70.0%)，严重不良反应事件(44.7%vs.46.8%)，研究期间死亡人数(4.5%vs.6.7%)及因不良反应事件停止研究(33.0%vs.18.9%)方面相似，差异无统计学意义(P>0.05)(见图4)。

图4 IRD方案对比RD方案治疗RRMM患者的安全性分析的Meta分析森林图注：研究期间死亡：定义为在治疗期间或在最后一剂任何研究药物后30天内的死亡。

3.4.1 血液系统损害

纳入文献中，有2项RCT[8，10]报道了依沙佐米的血液系统损害情况，主要表现为贫血、中性粒细胞减少、血小板减少。Meta分析显示，IRD方案贫血(29.4%vs.30.9%)和中性粒细胞减少(34.9%vs.33.5%)与RD方案相似，差异无统计学意义(P>0.05)。IRD方案血小板减少(36.1%vs.22.3%)高于RD方案，差异有统计学意义(P<0.05)(见图5)。

图5 IRD方案对比RD方案治疗RRMM患者的血液系统损害的Meta分析森林图注：1.Anemia贫血；2.Neutropenia中性粒细胞减少；3.Thrombocytopenia血小板减少IRD方案(依沙佐米，来那度胺和地塞米松)，RD方案(来那度胺，地塞米松)。

3.4.2 一般不良反应

纳入文献中，有2项RCT[8，10]报道了依沙佐米的一般不良反应情况，主要表现为疲劳、失眠、恶心、周围神经病变等情况。IRD方案疲劳(26.6%vs.26.1%)，低血压(5.5%vs.5.0%)，周围神经病变(24.2%vs.20.1%)与RD方案相似，差异无统计学意义(P>0.05)。IRD方案腹泻(41.6%vs.34.5%)，恶心(26.1%vs.18.1%)，皮疹(50.9%vs.30.9%)和呕吐(21.3%vs.10.6%)高于RD方案，IRD方案失眠(18.9%vs.24.9%)低于RD方案，差异有统计学意义(P<0.05)(见图6)。

图6 IRD方案对比RD方案治疗RRMM患者的一般不良反应的Meta分析森林图注：1.Diarrhea腹泻;2.Fatigue疲劳;3.Hypotension低血压;4.Insomnia失眠;5.Nausea恶心;6.Peripheral europathies周围神经病变;7.Rash皮疹;8.Vomiting呕吐

3.4.3 血液系统损害≥3级

纳入文献中，有2项RCT[8，10]报道了依沙佐米的血液系统损害≥3级情况，主要表现为贫血≥3级、中性粒细胞减少≥3级、血小板减少≥3级。Meta分析显示，IRD方案中性粒细胞减少≥3级(65.1%vs.69.3%)，血小板减少≥3级(55.0%vs.46.2%)与RD方案相似，差异无统计学意义(P>0.05)。而贫血≥3级(33.3%vs.49.6%)低于RD方案，差异有统计学意义(P<0.05)(见图7)。

图7 IRD方案对比RD方案治疗RRMM患者的血液系统损害≥3级的Meta分析森林图

3.4.4 一般不良反应≥3级

纳入文献中，有2项RCT[8，10]报道了依沙佐米的一般不良反应的情况，主要表现为腹泻≥3级、疲劳≥3级、失眠≥3级、恶心≥3级、外周神经病变≥3级等情况。IRD方案疲劳≥3级(12.6%vs.9.2%)，失眠≥3级(8.7%vs.10.6%)，周围神经病变≥3级(8.9%vs.7.1%)，皮疹≥3级(12.7%vs.9.3%)及呕吐≥3级(4.5%vs.4.5%)与RD方案相似，差异无统计学意义(P>0.05)。IRD方案腹泻≥3级(13.8%vs.0%)，低血压≥3级(17.4%vs.4.8%)及恶心≥3级(5.5%vs.0%)高于RD方案，差异有统计学意义(P<0.05)(见图8)。

图8 IRD方案对比RD方案治疗RRMM患者的一般不良反应≥3级的Meta分析森林图

4 讨论

依沙佐米是一种蛋白酶体抑制剂，口服给药，其化学结构和药理学特性与硼替佐米不同[17，18]，其在临床前期研究中显示与来那度胺具有协同抗肿瘤作用[19]，且作为单一药物或与其他药物联合使用均具有抗肿瘤活性和可耐受的安全性[20-22]，并可逆转对硼替佐米、来那度胺等治疗多发性骨髓瘤所诱发的耐药。国内外研究表明，依沙佐米联合来那度胺和地塞米松等药物联合化疗对RRMM有显著疗效[23，24]。

本次系统评价以总有效率(ORR)、≥CR和≥VGPR为结局指标，Meta分析得出以下结论：RD方案ORR、≥CR和≥VGPR明显高于ID方案或者I方案，含依沙佐米三联方案的疗效优于单联方案或双联方案，推荐依沙佐米联合来那度胺和地塞米松治疗RRMM患者。本系统评价共2篇Ⅲ期随机对照试验[8，10]报道了不同程度的不良反应，IRD方案腹泻，恶心，皮疹，血小板减少，呕吐，腹泻≥3级，低血压≥3级，恶心≥3级高于RD方案，差异均有统计学意义(P值均<0.05)；IRD方案失眠，贫血≥3级低于RD方案，差异有统计学意义(P<0.05)。可见IRD方案的不良反应较RD方案增多，但患者对这些不良反应能够耐受，通过对症处理后，症状消失，基本不影响治疗。基于本系统评价结果，表明依沙佐米联合方案在可耐受不良反应的情况下可以提高RRMM患者的临床获益，在RRMM治疗应用上值得推广[25]。但由于荟萃分析可能存在偏倚，因此临床医生在利用证据指导临床时，本研究结果仅可作为参考。

本研究纳入8项临床试验，采用Meta分析对含依沙佐米方案治疗RRMM患者的疗效及安全性进行定量综合分析，为依沙佐米的推广提供循证医学证据。但存在一些不足：(1)纳入的RCT和RRMM患者的例数较少；(2)8篇文献中，其中有6篇为非RCT试验，未能对纳入的文献进行评分；(3)纳入的文献中的依沙佐米剂量不一致；(4)由于纳入的文献不足10篇，不能绘制漏斗图进行发表性偏移分析。

综上所述，含依沙佐米三联方案治疗RRMM的疗效较依沙佐米单联方案或二联方案显著，并推荐使用依沙佐米联合来那度胺和地塞米松方案治疗RRMM患者。同时IRD方案的不良反应较RD方案增多，但患者均可耐受。本系统评价纳入RRMM患者例数较小，且文献质量等级参差不齐，使结论的准确性受到一定程度的限制。上述结论尚需要高质量、大样本的随机双盲对照试验加以证实，为依沙佐米治疗RRMM提供更加可靠的循证医学证据。