黄华清，向爱民，赖大行，陈颖斌，周露

（广东省开平市中医院，开平529300）

糖尿病为临床较常见的一种慢性疾病，此疾病可能会诱发多种并发症，大约85%糖尿病患者均为2型糖尿病（T2DM）[1]。近年来糖尿病发病率逐年攀升，严重影响患者的生活与工作。据流行病学统计显示[2]，大约有70%-80%的T2DM患者为非酒精性脂肪肝，且非酒精性脂肪肝与T2DM疾病互相影响，会进一步恶化患者病情。临床治疗此疾病多给予糖皮质激素、利尿剂、降糖类药物等，如二甲双胍、吡格列酮等均为常用药物，总的来说治疗效果并不理想。但近年来发现二甲双胍、吡格列酮的治疗效果不及利拉鲁肽。且已有报告明确指出[3]，利拉鲁肽对2型糖尿病非酒精性脂肪肝的治疗效果明显，可更好的改善患者血糖、血脂、肝功能指标等。在以往的研究中，虽然也有较多研究人员就利拉鲁肽对2型糖尿病非酒精性脂肪肝的临床治疗效果进行探究，作用机制也主要停留在患者糖代谢和脂代谢的改善层面，但对于利拉鲁肽治疗2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者氧化应激的改善作用以及其可能的作用机制的研究较少。本研究就利拉鲁肽治疗2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者氧化应激的改善作用及可能机制进行探讨。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我院2016年5月-2018年12月期间收治的60例2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者的临床资料，按治疗方式分组。入选标准：⑴患者均满足《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]中2型糖尿病疾病判定标准，满足《非酒精性脂肪性肝病防治指南2018更新版》[5]中非酒精性脂肪性肝病判定标准；⑵患者与其家属均自愿签字同意此次诊治方式；⑶病历资料齐全。排除标准：⑴药物过敏、禁忌者；⑵妊娠糖尿病者；⑶严重感染、并发症者；⑷肝、肾功能不全者；⑸糖尿病其他并发症者；⑹肝脏恶性肿瘤、胆道疾病、自身免疫性肝病等疾病者；⑺中途脱落研究者。其中，对照组患者病程时间0.5-6年，平均为（2.8±0.4）年，年龄47-71岁，平均为（56.3±1.2）岁，女12例，男18例；观察组患者病程时间0.6-6.2年，平均为（2.9±0.5）年，年龄46-72岁，平均为（56.8±1.1）岁，女11例，男19例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法 对照组接受二甲双胍治疗，口服二甲双胍（贵州天安药业股份有限公司，批号：20171014）每次0.5g，每天3次，餐后口服，疗程6个月。

观察组接受利拉鲁肽（批准文号：国药准字J20160037，生产企业：诺和诺德(中国)制药有限公司）治疗，皮下注射，1次/d，0.6mg/次，治疗1周后，按照其血糖调整给药剂量，第2-5周时，皮下注射，1.2mg/次，1次/d，第6-12周时，皮下注射，1.8mg/次，1次/d。

1.3 观察指标 根据患者体征、症状指标判定疗效，显效：患者各项症状均全部消失，或血糖、血脂改善＞70%；有效：血糖、血脂、肝功能指标改善程度≥30%；无效：未达到以上标准。

治疗前、治疗后抽取其静脉血液3ml，用葡萄糖氧化酶法检测其餐后2h血糖（2hPG）、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）。用全自动生化分析仪测定其血脂指标，包含甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血清总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）；用酶联免疫吸附法测定其肝功能，包含天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）。

观察两组患者治疗前后血清中氧化应激指标的变化情况，包括丙二醛（MDA）、过氧化氢酶（CAT）、脂质过氧化氢（LHP）、超氧化物歧化酶（SOD）、晚期蛋白氧化产物（AOPPs）、总抗氧化能力（T-AOC）。氧化应激指标检测采用7600全自动生化分析仪（日本日立公司）测定。

1.4 统计学方法 对所收集的资料采用统计学软件SPSS 17.0数据包进行分析，计量资料采用均值±标准差（）来表示，计量资料的对比采用t检验，计数资料采用%表示，计数资料的对比采用卡方检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗疗效 观察组总有效率93.33%，高于对照组的66.67%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗疗效比较[n，(%)]

2.2 血糖指标 治疗后，观察组HbA1c、2hPG、FPG低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。2.3血脂指标 治疗后，观察组TG、TC、LDL-C低于对照组，HDL-C高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 肝功能 治疗后，观察组AST、ALT低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.5 氧化应激指标 治疗后，观察组患者CAT、SOD、T-AOC水平均高于对照组，且MDA、LHP、AOPPs水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组血糖指标比较（）

表2 两组血糖指标比较（）

组别 例数观察组对照组t P 30 30----8.27±1.02 8.28±1.01 0.0382 0.9697 12.35±3.02 12.36±3.04 0.0128 0.9898 9.56±2.21 9.57±2.20 0.0175 0.9860 6.81±0.71 7.45±0.72 3.4666 0.0010 8.26±2.01 10.06±2.03 3.4511 0.0001 6.78±1.15 7.48±1.12 2.3884 0.0202 HbA1c（%）治疗前2hPG（mmol/L） FPG（mmol/L） HbA1c（%）治疗后2hPG（mmol/L） FPG（mmol/L）

表3 两组血脂指标比较（）

表3 两组血脂指标比较（）

组别 例数观察组对照组t P 30 30----3.88±1.12 3.89±1.11 0.0347 0.9724 6.56±1.65 6.57±1.64 0.0235 0.9813 1.07±0.24 1.08±0.23 0.1647 0.8697 3.77±1.02 3.78±1.01 0.0382 0.9697 2.97±0.75 3.42±0.88 2.1316 0.0373 4.21±1.11 5.67±1.13 5.0942 0.0000 1.97±0.50 1.67±0.38 2.6164 0.0113 2.41±0.65 2.82±0.66 2.4242 0.0185 TG（mmol/L）治疗前TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）治疗后TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）

表4 两组肝功能指标比较（）

表4 两组肝功能指标比较（）

组别 例数观察组对照组t P 30 30----36.09±6.21 36.08±6.22 0.0062 0.9950 40.58±6.54 40.59±6.56 0.0059 0.9953 24.35±3.25 30.65±3.23 8.6387 0.0001 21.15±4.12 33.35±5.32 9.9307 0.0001治疗前AST（IU/L） ALT（IU/L）治疗后AST（IU/L） ALT（IU/L）

3 讨论

2型糖尿病是全球范围内最为常见的基础疾病类型之一，且随着肥胖和代谢综合征的发病率不断升高2型糖尿病的患病人数也明显增加[6]。据糖尿病流行病学资料统计，2型糖尿病在我国20岁以上的发病率高达10.3%-12.8%，且其他国家和地区2型糖尿病的发病形势也不容小觑。糖尿病前期的发生率高达14.7%，尽管该病属于一种慢性、非传染性疾病，但是却是居民医疗费用逐渐增长、致残和致死的主要原因[7]。非酒精性脂肪肝在我国各种肝脏疾病中占据第二位，仅次于病毒性肝炎。不仅越来越多的儿童由于各种原因发生非酒精性脂肪肝，并且对成年人的影响也越来越严重。据我国相关研究调查显示，成年人中非酒精性脂肪肝的发病率已经高达15%，在儿童中该病的发病率约为2.6%-9.6%，成年肥胖人群中该病的发病率较普通人群高出数倍，且肥胖儿童中的发病率高达38%-58%。由此可知，无论是儿童还是成年人，非酒精性脂肪肝的发病率均较高，且肥胖是该病发生的重要因素[8]。目前，我国临床上主要通过药物治疗糖尿病，常见的药物有二甲双胍，二甲双胍能够增强胰岛素受体的亲和力，促进葡萄糖的摄取，从而达到降低餐后血糖和控制空腹血糖的目的，但该药用药后会对患者的胃肠道产生极大的刺激，并且2型糖尿病患者治疗的周期较长，需要持续进行药物治疗，因此导致部分患者耐受性较低[9]。

表5 两组氧化应激指标比较

胰高糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠道激素，可在进餐后食物的刺激下，刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，达到调控血糖的目的[10]。其生物学作用是通过结合GLP-1受体（分布与各种组织器官）产生的，其对多种组织具有抗氧化保护作用，内源性GLP-1在分泌后可很快被二肽激肽酶-4降解。利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，与天然的GLP-1相比，在其分子结构上更换了一个氨基酸，同时增加了一个16碳侧链，在保留天然GLP-1的功能基础上，产生更好的稳定性，这是由于增加的脂肪酸侧链不易被降解，与白蛋白相结合，从而增加代谢稳定性[11-13]。2型糖尿病患者并发非酒精性脂肪肝的机制尚未完全明确，但是目前研究较多的是胰岛素抵抗,尤其是在多基因遗传和环境因素共同作用下,导致肝脏以及脂肪等靶器官和组织对机体胰岛素作用的敏感程度明显被削弱，最终可导致胰岛素抵抗，此种情况下外周脂肪分解量明显增多，诱发高胰岛素血症，肝细胞脂质沉积，使得肝细胞对肿瘤坏死因子-α和瘦素等损害因子的敏感性增高，增加肝细胞损伤的风险，因而诱发非酒精性脂肪肝[14-16]。目前国内研究也逐渐认识到氧化应激失衡可能也是导致2型糖尿病伴发非酒精性脂肪肝的作用途径，但是尚需要深入研究。

利拉鲁肽是2型糖尿病患者临床常用的治疗药物，属于一种人胰高糖素样肽-1类似物，主要利用酵母通过基因重组技术生产，在单用二甲双胍对血糖控制不佳的患者中应用成效理想，也适用于磺脲类药物最大耐受剂量条件下临床疗效仍不理想的患者中[17-19]。研究表明，利拉鲁肽不仅能够改善2型糖尿病患者的糖代谢指标，还可改善胰岛细胞功能，通过减轻胰岛素抵抗程度达到理想的控制作用[20]。近年来研究显示，利拉鲁肽尽管是2型糖尿病的治疗药物，但是在2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者治疗中应用还可以减轻非酒精性脂肪肝的病情，改善相关指标水平并且减轻肝损害，因而在2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者中利拉鲁肽具有双重作用[21]。笔者认为利拉鲁肽在治疗2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝有着较好的临床疗效，但其作用机制仍停留在患者糖代谢和脂代谢的改善层面上，对于治疗非酒精性脂肪肝的作用机制尚未明确。虽然目前对于2型糖尿病非酒精性脂肪肝的发病机制尚未完全明了，但已经有多数学者认为胰岛素抵抗及相关代谢紊乱在其中发挥着重要的作用，故而也可将此病认为是代谢综合征的肝脏表现[22-24]。根据既往研究，推测该药物对此类患者的治疗机制主要在于减轻胰岛素抵抗程度，减轻氧化应激损伤。2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者的全身炎症反应与氧化应激水平同样能反映患者病情严重程度，利于及时调整治疗方案，改善预后。炎症反应可诱发机体氧化应激，致氧化应激与抗氧化水平失衡，而氧化应激失衡后又能加重机体炎症反应，二者相互作用且相互影响，从而诱发患者病情加重、造成全身组织细胞受损。其相关机制可能如下，如炎症反应可诱发炎症细胞活化，致SOD产生，从而利于病原菌的有效清除；但SOD产生过量且难以及时排除，则会诱发氧化-抗氧化机制失衡，从而对正常组织细胞产生损伤作用；且活性SOD的释放可引起炎症细胞的浸润与相关因子的释放，造成大量中性粒细胞持续聚集，致炎症反应不断扩大，最终引起炎症反应出现“瀑布样”改变。其次，氧化应激反应是引起患者肢体功能障碍和神经功能缺损的主要因素。本研究结果显示，利拉鲁肽可降低2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者体内的HbA1c、2hPG、FPG水平，对脂质代谢指标TG、TC、LDL-C具有显著降低作用；通过降低AST、ALT的活性改善患者的肝功能，且氧化应激各项指标均得到优化，提示其可能通过上述途径改善2型糖尿病非酒精性脂肪肝程度。

综上所述，利拉鲁肽治疗2型糖尿病非酒精性脂肪肝的疗效确切，能有效控制患者血糖、血脂水平，改善肝功能指标。