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许执恒:许多疾病的秘密,隐藏在大脑里

2020-04-19 10:06:02 《看天下》 2020年8期

许执恒

大家都认识扎克伯格吧,脸书创始人,他和太太决定把90%的财产都捐出来做慈善,他太太是一个儿科医生,他们对疾病非常感兴趣。他们问过一个问题:“在我们的下一代,能不能让疾病都得到治疗?”这个问题既好回答也比较难回答。

我举一些例子。每一个做父母的都希望孩子健康快乐,像天使一样。然而现实中,我们可以看到像舟舟这样的人,他已经40多岁了,智力只有六七岁小孩的水平。还有斯蒂芬·威尔夏,他是记忆画家,记忆能力匪夷所思,他坐直升飞机在大城市上空兜一圈,能完全靠记忆把整个城市画下来,但现实中,他是一个自闭症患者,社交能力和语言能力都有问题。约翰·纳什,很年轻就做了麻省理工学院的数学系教授,青年才俊,娶了个貌美如花的太太,大家都认为他前途一片光明。的确是。他后来获得了诺贝尔经济学奖,然而他结婚以后的几十年一直都被精神分裂症折磨着。

大家可能在想:这些人都这么有能耐,我也希望成为当中的一员。我劝你们别这么想,绝大多数情况下,这种患者都智力低下,生活自理能力很低,给家庭和社会带来了很大负担。这些患者多半都是大脑发育过程中出现了问题。

大脑是怎么发育的

我们要研究疾病,最重要是了解它的发病机制。

在发育的中早期,小鼠和人类的大脑发育非常相像,所以大多數主流实验室用小鼠做动物模型来研究人类疾病。

我们研究的一个疾病是小颅畸形症,它的发病率大概是万分之二到十二,主要症状就是头小、智力低下、行为异常,目前科学家发现的和小颅畸形相关的基因大概有16个,其中WDR62和ASPM是最主要的两个,占了50%以上。

我们做了一个实验,敲除了小鼠的WDR62,它的大脑明显小了。我们给它做了个CT,扫描它大脑颅骨结构,确实证实小鼠大脑明显变小。

WDR62突变的人,除了头小以外,还有智力低下的表现,因此我们设计了一个实验,发现WDR62小鼠的智力是低下的。

在以前的研究中,我们很难在体内研究单个神经元,现在我们有一种技术,可以把小鼠的单个神经元用荧光蛋白标记,这样通过放大之后,我们可以看到其中单个的神经元。

这里我给大家简单介绍一下大脑是怎么发育的。我们把早期雏形阶段的大脑切开后,会看到里面是空的,壳周围只有几层细胞,这个细胞叫神经干细胞,整个大脑就是由神经干细胞发育而来。

大脑里主要起作用的细胞是神经元,神经元包括胞体、树突和轴突。它们的作用是把神经元信号传递到其它神经元,从而控制其它神经元的活性,或者传递到其它组织器官从而控制组织器官的功能。

大脑里有大概860亿个神经元,大脑就由这些不断交织形成一个非常复杂的网络。

我们把树突再进一步放大,可以看到树突上面有一个凸起的部分,这个就是神经元的突触。突触是神经元连接的最基本单位,在WDR62敲除的小鼠当中,它的突触数量明显减少了,所以我们就知道,WDR62是通过影响神经元的结构和突触形态导致智力低下的。

大脑里的危险分子

接下来,我给大家讲一个相关课题。2015年以来,寨卡病毒在全世界蔓延,已经波及到70多个国家和地区。美洲新生儿的发病率突然上升了20多倍,这么多小颅畸形患儿出生,这导致了世界性的恐慌,WHO宣布寨卡病毒感染成为国际关注的突发公共卫生事件。

有一个欧洲妇女,她到巴西去做志愿者,被寨卡病毒感染了,她回到欧洲后发现自己怀孕了,过了几个月,检查发现胎儿明显异常,头小,所以她选择了流产。

流产后,研究人员从胎儿大脑里发现了许多寨卡病毒颗粒,流行病学也支持寨卡病毒可能是导致小颅畸形的原因。然而巴西医生联合会说不是这回事,为什么呢?因为巴西当时要组织奥运会,寨卡病毒疫情使得巴西政府动员大量部队去灭蚊,用的是杀蚊剂,一种激素。巴西医生联合会认为是这些杀蚊剂导致了小颅畸形,而不是寨卡病毒,所以大家都在争论。

作为医学工作者,我们需要一个强烈的证据,需要用一个动物模型来证实寨卡病毒是不是会导致小颅畸形。2017春节以后,中科院组织了一个攻关团队,由高福院士和巴斯德所的唐宏所长组织。因为我是做小头畸形研究的,他们临时把我也请过去做了两个报告。他们跟我谈的都是寨卡病毒,我当时想,我们似乎也应该做一些工作。

非常幸运的是,军事医学科学院秦成峰教授的实验室,在中国第一个分离出来了寨卡病毒。怎么分离的?是有一个感染寨卡的病人回国时发高烧,在海关被截住了,之后一检测,他有寨卡病毒感染,他就被送到医院里做封闭治疗。秦成峰团队就从这个病人血清里分离出了寨卡病毒。他们有病毒,我们有技术,一拍即合,我们后续做了许多合作研究。

前面说了,早期胚胎的大脑里是空的,我们就用非常细的一种显微注射器把非常少量的病毒注射到胎鼠大脑里。三天以后,我们看到,寨卡病毒复制了300多倍。

五天以后,小鼠大脑已经明显小了,它里面的腔也大了,皮层厚度也变薄。我们最后得出结论,寨卡病毒可以感染神经干细胞从而造成大量免疫反应,然后杀死众多神经元,最后皮层变薄,导致小颅畸形。

这篇文章刚发表就被两个权威杂志评论为,我们的研究成果提供了直接证据和机制解析,还有非常重要的一个动物模型。

因为我们在全世界第一个提供了直接证据,所以引起了广泛关注。

接下来我们又做了其它的机制研究,我们知道寨卡病毒感染导致小颅畸形,大概是2015-2016年报道比较多,实际上寨卡病毒是1948年在非洲被分离出来的,这中间有60多年为什么没有小颅畸形的报道?

病毒突变了

我们选择用2010年分离出来的柬埔寨寨卡株和2016年分离出来的委内瑞拉株进行比较,结果发现,委内瑞拉株能明显导致小颅畸形,而柬埔寨株并不导致小颅畸形。这就解释了为什么我们在2015- 2016年以后才发现寨卡病毒可以导致小颅畸形。

这当中发生了什么呢?

肯定有一些突变发生。我们找到其中一个突变,就是S139N,我们在柬埔寨株里把这个点给突变了,结果发现这个病毒就可以导致小颅畸形,而且它可以明显使脑子里面病毒感染量提高大概十多倍,增加了大量细胞的死亡,导致小颅畸形。

这个工作非常重要,为什么?它可以给临床提供一些理论指导,也就是说,全世界70多个国家再有寨卡病毒感染,我们需要针对的是那些南美株。如果检测到其它株,我们可以把它们放掉,因为它们主要引起的症状也就像感冒一样,而针对南美株,我们就需要把这些病人隔离治疗。

接下来,我们开始对治疗感兴趣。这是我们找到的世界上第一种能够预防寨卡病毒感染也能抑制小颅畸形发生的治疗方式,我们在国外回来的患者身上提取一点点血清,然后注射到怀孕的母鼠里,可以让血清里有许多抗体,进而把病毒中和,这样的话就可以防止寨卡病毒感染和小颅畸形的发生。

接下来我们又找到第一种天然药物,可以用来治疗小颅畸形,这是跟UCLA 程根宏实验室一块合作的,这种药物不但能抑制寨卡病毒感染,也可以防止小颅畸形的发生。

目前更讓我们兴奋的是,我们找到了单克隆的人源性抗体来防治寨卡病毒感染和小颅畸形。

为什么要用人源性抗体呢?因为这可以进行大量扩增,可以工业化,我们看到,这个抗体能够防止寨卡病毒感染和细胞的凋亡。

面临困难

除了小颅畸形,我们实验室还在研究自闭症。自闭症的表现主要是社交和语言障碍,另外还有刻板性动作。研究自闭症有一个问题是缺少家系,自闭症小孩因为语言社交障碍,很难结婚生子。

即使有家系的话,我们很多研究也面临着困难。比方说,我们还在研究精神分裂症,精神分裂症在人口中大概占了百分之一。我们找到一个非常好的家系,这个大家族里有四个精神病患者。我们抽取了一部分病人的血清,还需要另一部分家属的血清,当我们派医生和护士去抽血的时候,到了农村,被赶出来了。

为什么?因为中国人讲究家丑不可外扬,他们不希望别人知道他们家族里有精神病患者。这个对我们研究是什么基因突变导致他们患有精神疾病是非常重要的,有了基因,我们才可以做动物模型,去研究机制,研发药物,再去测试药物。

最后,我回答前面扎克伯格夫妇的问题,我们医学工作者和医护人员做了大量工作,现在我们有许多病是可以治的,然而还有许多病,比方说自闭症和精神分裂症,因为我们对它的发病机制不太了解,到目前为止还很难治,只能采取预防措施。我们希望科研工作者好好努力,同时也希望能得到大众的理解和支持。

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