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环指蛋白213基因在烟雾病中的研究进展

2020-04-16 12:42:41 《右江医学》 2020年3期

罗起胜 燕鹏 龚举鑫 唐乾利

【关键词】烟雾病;环指蛋白213基因;遗传学病因

中图分类号:R743.4 文献标志码:A DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2020.03.016

烟雾病(Moyamoya disease,MMD)作为一种罕见的慢性进行性颅内血管闭塞性疾病,首次由日本学者Nomura和Takeuchi在1961年报道,并参考其影像学特点采用日语“烟雾”发音命名为Moyamoya。MMD常累及Willis环血管,病理生理学上表现为颈内动脉、大脑前动脉及大脑中动脉进行性狭窄,慢性大脑供血不足导致大量颅底侧支小循环代偿性增生,在血管造影上成像似烟雾状。随着各国学者对MMD的关注,关于其病因的观点不断在更新,遗传因素也被认为在MMD的发病中占据不可忽视的地位,与MMD发病高度相关的基因也陆续被提出。环指蛋白213基因(RNF213)作为导致MMD发病的重要因素始终倍受关注,近年来相关研究也取得了较大的进展,在此本文就RNF213在烟雾病中的研究进展作一综述。

1 MMD基本特征

1.1 MMD流行病学特征

MMD多见于亚洲地区[1],在中、日、韩等东亚各国中,日本MMD发病率占据首位约为0.54/10万[2],我国相关的流行病学调查显示2008年南京地区MMD发病率约为0.43/10万[3]。起初MMD在欧美国家中较为少见,但随着各方对MMD的重视以及检查手段的进步,西方国家新发确诊为MMD的患者数量逐渐增多。总体来看,在全球范围内MMD的发病率呈现明显上升的趋势。MMD发病多见于青年人且患者人群呈现出较明显的性别差异,发病人群女性多于男性[4]。既往观点认为MMD发病高峰年龄为(0~10岁、30~40岁)双峰特点,而ACKER等[4]提出MMD发病高峰年龄也存在性别差异,即女性呈现为双峰特点(20~24岁及50~54岁),而男性呈现三高峰特点(10~14岁、30~39岁、55~59岁)。

1.2 MMD临床特征

MMD的临床表现不尽相同,根据累及部位的不同可表现为头痛、癫痫发作、晕厥、构音障碍,也可在损伤额叶时出现记忆力减退、性格改变等症状[5]。2012年日本学者们根据临床表现将MMD分为7个类型(出血型、缺血型、TIA型、频发TIA型、癫痫型、头痛型和无症状型)[6]。儿童MMD患者新生血管代偿能力较弱,无法正常供应大脑血供,因此儿童MMD患者多见缺血型、TIA相关型。成年人MMD患者颅内代偿血管网生长较为成熟,在代偿机制的作用下可无症状。而临床中就诊的成人MMD患者多以神经系统出血性疾病为首发症状,在长期的血流动力学紊乱及血管异常增生相互作用下可并发颅内动脉瘤,此类动脉瘤破裂可引发蛛网膜下腔出血、脑出血等并发症,因此成人MMD临床表型多为出血型[7]。铃木分级是临床上最常用的MMD分型法,根据脑血管造影(DSA)中颅内大血管狭窄程度及烟雾状血管形态学变化将MMD分成Ⅰ~Ⅵ级。MMD主要累及前循环血管,同时也有不到三分之一的患者存在后循环血管烟雾病变的情况,Funaki等[8]在分析80名日籍MMD患者影像学特点提出,铃木分级与后循环血管累及程度密切相关,且级别越高后循环受累越严重,提示病情严重程度高。

2 RNF213的基本特征

RNF213定位于人类第17号染色体上(17q25.3区),可在肝脏、肺脏、结缔组织及免疫组织中表达[9]。2011年LIU等[10]在克隆RNF213全部cDNA后发现,其编码的环指蛋白是一个编码5207个氨基酸(分子量为519 kDa)的锌指蛋白,并提出此蛋白上具有Walker motif和RING finger双结构域。环指蛋白在功能上具有AAA+ATP酶和泛素连接酶的活性,在體内参与膜融合、DNA修复、蛋白水解等多种重要作用[11]。2014年MORITO等[12]发现RNF213上存在两个AAA+模块,这两个模块结合成六聚体的形式,分别介导环指蛋白的合成与分解。RNF213突变常以点突变形式出现,当突变累及AAA+ATP酶活性时可诱发多种血管相关疾病,然而此类突变诱发的神经系统疾病较为少见,目前尚未明确发现除MMD外与环指蛋白AAA+ATP酶活性异常相关的脑血管疾病。自从RNF213基因被定位后,众多学者纷纷证实了RNF213基因为MMD易感基因这一观点。尽管如此,RNF213的具体功能以及环指蛋白上双结构域的协同作用与MMD的关联性仍有待研究。

3 RNF213在MMD中的作用

据报道,10%~15%的MMD患者具有MMD家族病史。在家族性MMD患者中,同卵双生之间的发病率可高达80%,异卵同胞间的发病率约为70%[13],可见MMD与遗传因素密切相关。近年来随着人类全基因组测序技术的发展,数十种MMD发病相关等位点(如3p24-p26,6q25,8q23,17q25)陆续都得到证实[14]。2011年KAMADA等[9]针对117例研究对象进行单核苷酸多态性的全基因组关联研究,结果显示位于17q25区域的335个SNPs位点与MMD患病风险高度相关。同年,LIU等[10]在通过对比不同种族人群的家族性MMD患者全基因组连锁分析后发现,位于RNF213编码RING finger结构域的区域中的p.R4810K发生点突变时虽不影响环指蛋白的转录及泛素化活性,但会诱导MMD的发病。从此,RNF213成为首次确定的MMD易感性基因。

流行病学研究表明MMD在地域及种族之间存在较大差异,亚洲人群发病率远高于欧美人群[1]。LIU等[10]在数据观测中发现了RNF213变异基因携带类型的种族差异(p.R4810K变异体多出现在亚洲人群对照组,欧美白种人群中未发现),并提出RNF213 p.R4810K可能是导致MMD发病的始祖变异。2012年一项针对我国汉族人群MMD患者的基因型分析,确定了位于RNF213上除p.R4810K之外的p.D4863N、p.E4950D等8个MMD相关位点,并提出在中国MMD患病人群中p.R4810K突变在缺血性MMD中占据主要地位,而 A4399T的突变常诱发出血性MMD[15]。同时,NOMURA等[16]还发现,RNF213在介导MMD发病的过程中存在剂量效应(RNF213 p.R4810K纯合突变的患者病情远重于杂合突变患者)且发病年龄越低剂量效应越显著。然而,随着RNF213 p.R4810K纯合突变基因在正常人群中被发现,提示了基因量型仅是导致MMD的部分原因[17]。

RNF213所编码的环指蛋白对血管的生理功能起到重要的作用,但其确切作用仍不明确,研究者们在MMD同特征疾病上寻找到突破口。BANG等[18]在颅内动脉粥样硬化狭窄(ICAS)的研究中提出,ICAS与MMD在血管狭窄特性上存在一定的相似点,大样本筛查后发现,约25%的ICAS患者检测到了RNF213 p.R4810K的异常,同时也发现在这些RNF213 p.R4810K异常患者中,年轻女性占据大半且这些患者ICAS多累及大脑前循环血管。CHOI等[19]通过分析144名缺血性脑卒中患者的头颅高分辨率磁共振成像、血流动力学特点及基因表型后发现,RNF213变异型携带者的颅内动脉直径显著小于非携带者。然而综合诸多结果分析,可以得出RNF213的变异与血管的生成密切相关。此外,颅内椎动脉夹层(VAD)同MMD一样为亚洲人群高发性疾病,这两者在血管受损机制上有着相似之处,TASHIRO等[20]在比较130例样本(24例VAD患者、58例MMD患者及48例正常对照)的基因多态性后提出,RNF213的突变可能优先影响的是前循环脑血管,这一结果无疑与MMD发病特征高度贴合。然而,RNF213对于MMD发病的具体机制仍然有待于研究。

4 RNF213在MMD模型建立中的作用

许多学者都尝试建立模型来对RNF213诱发MMD的機制做出解释,KOBAYASHI等[21]提出敲除RNF213外显子的小鼠在长期缺血的情况下,血管会出现明显的增生现象。SATO-MAEDA等[22]在诱发大鼠短暂性脑缺血后,RNF213在实验体海马区高度表达,这提示了RNF213在一定程度上可介导缺血性神经元凋亡程序。同时也有相关研究表明RNF213基因似乎对血管生成也起到抑制作用,LIN等[14]发现RNF213 AAA+模块的缺失突变会抑制ATP酶的水解过程,使低聚物处于长期维持状态,从而抑制血管生成。而在内皮细胞中p.R4810k对血管再生抑制作用的相关报道也层出不穷[23],这些结论无疑又给MMD的发病机制的研究提出了新的问题。与此同时,MMD相关生物模型的建立也始终存在困难。虽然LIU等[10]在敲除斑马鱼的RNF213后,可观察到斑马鱼脑血管呈现明显的烟雾状态,但在建立小鼠实验模型时无论是敲除RNF213、诱导相关位点突变或者给予实验体持续的低氧状态,都无法完全模拟MMD表型,因此LIN等[14]提出RNF213的作用可能与物种类型相关。近年来也有一些新思路被提出,SUGIHARA等[24]发现RNF213结构域中的MMD相关位点突变可显著损伤脂滴的活性,这一现象代表着脂肪代谢在MMD发病上可能存在潜在联系。

5 总结

MMD作为慢性闭塞性脑血管疾病常见于儿童及青年人群,虽整体发病率较低,但其造成的脑出血等并发症却是致命打击。因此对于MMD相关患者的筛查、早期诊疗十分重要。RNF213作为目前唯一可确认的MMD致病因素,各国学者就此都展开了相关研究,近几十年的科研成果将MMD病因研究推上了新的高度。RNF213对于MMD作用的假说也陆续被提出,这都为MMD的筛查、防治工作提供了理论基础。然而RNF213在MMD发病的具体机制仍不明确,在未来的研究中需要进行更多的大规模、多中心的实验来揭开其神秘的面纱。

参 考 文 献

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(收稿日期:2019-12-09 修回日期:2019-12-20)

(编辑:潘明志)

基金项目:国家自然科学基金(81760450);广西自然科学基金(2017GXNSFAA198322);广西特聘专家“专项经费资助”(桂人才通字〔2019〕13号);广西医学高层次领军人才培养“139”计划项目资助(桂卫科教发〔2018〕22号)

作者简介:罗起胜,男,副教授,副主任医师,医学博士,研究方向:神經外科系统疾病。E-mail:[email protected]

通信作者:唐乾利。E-mail:[email protected]

[本文引用格式]罗起胜,燕鹏,龚举鑫,等.环指蛋白213基因在烟雾病中的研究进展[J].右江医学,2020,48(3):233-236.